儿童肝豆状核变性患者脑部磁共振与临床表现的相关性

【摘要】  目的 探讨儿童肝豆状核变性患者治疗前后的脑部MRI表现及其与临床表现的相关性。方法 分析50例初诊儿童肝豆状核变性患者，其中20例随访复查脑部MRI，15例经青霉胺治疗后回顾性分析，然后把MRI资料与临床表现作相关分析。结果 根据脑部MRI表现将患者分成3组：第1组（n=23）：脑部MRI正常；第2组（n=15）：脑部MRI表现双基底节区T1高信号；第3组（n=12）：脑部MRI表现基底节区T2高信号。3组患者在中位年龄、神经系统表现和ChildPugh肝功能分级方面差异有统计学意义（P＜0.01）。驱铜治疗后，随访复查脑部MRI发现，临床治疗效果与脑部MRI的影像变化之间密切相关（P＜0.01）。结论 3组肝豆状核变性患者的脑部MRI表现与临床表现呈明显相关性，治疗后也呈密切相关，故脑部MRI检查对肝豆状核变性的诊断与疗效评价具有重要价值。

【关键词】  肝豆状核变性 磁共振 临床表现 少年儿童

    Correlation between the findings by MRI in brain of children with Wilson disease and clinical manifestations  ZHANG Zunsheng,ZAN Kun,LIU Yonghai,et al.Department of Neurology,Affiliated Hospital of Xuzhou MedicalCollege,Jiangsu,Xuzhou  221002,China

    【Abstract】  ob[x]jective  To analyze the correlation between the findings by MRI in brain of children with Wilson disease and clinical manifestations before and after treatment.Methods  The data of 50 patients with Wilson disease at first diagnosis were retrospectively analyzed.Among the 50 patients,20 patients were followedup and examined by MRI,and 15 patients were retrospectively analyzed after treatment with penicillamine,then the correlation between the findings by MRI and clinical manifestations were analyzed.Results  The patients were divided into 3 groups according to initial findings by MRI.Group I(n=23) showed normal findings by MRI;group II(n=15) was characterized by T1weighted images with increased signal intensity in the globus pallidus followed by putamen,midbrain and caudate nucleus;Group III (n=12) showed T2weighted images with increased signal intensity in the putamen followed by caudate nucleus,globus pallidus,thalamus,midbrain and pons.There were significant differences in mean age,manifestations of nervous system and ChildPugh liver function classification among the 3 groups (P<0.01).after clearing copper therapy,the changes showed by MRI at followup were closely correlated with clinical efficacy (P<0.01).Conclusion  The manifestations in brain showed by MRI in children with Wilson disease is closely related with therapeutic effect,so did that after treatment,as a result,MRI inspection plays an important role in evaluating the therapeutic effect for patients with Wilson disease.

    【Key words】  Wilson disease; Brain MRI;Clinical manifestation；Chilolren

    肝豆状核变性(Wilson病)是少见的常染色体隐性遗传性疾病。尽管该病的确切病因目前还不是十分清楚，但铜的累积影响肝内铜兰蛋白的合成。肝豆状核变性患者的神经系统表现系继发于铜对脑神经细胞的损害［1］。肝豆状核变性患者脑部MRI常见的异常表现是：T1高信号，表现肝功能异常，临床分型为肝型；T2高信号，表现神经系统症状，临床分型为脑型。尽管对成人肝豆状核变性患者脑部MRI有不少报道，但儿童肝豆状核变性患者脑部MRI表现仅见个案报道［2，3］,而且MRI与临床表现之间关系尚未见报道，本研究旨在分析儿童肝豆状核变性患者脑部MRI治疗前后的变化及与临床表现之间的关系。报道如下。

    1  资料与方法

    1.1  肝豆状核变性诊断标准［4］  (1)具有神经系统及肝脏症状；(2)角膜KF环阳性；(3)血铜蓝蛋白低；(4)尿铜增加。

    1.2  一般资料  患者来源于门诊、住院患者及流行病学调查确诊者［5］。入组患者共50例，其中男26例，女24例，年龄3～16岁，中位年龄10.2岁。角膜KF环阳性13例，有神经系统表现17例，其中6例胞兄弟是在家族筛查中发现；表现肝功能异常而无神经症状27例。所有患者均用青霉胺治疗。

    1.3  临床观察指标  肝功能和神经系统表现(如构音障碍、震颤、肌张力障碍、癫痫、舞蹈及精神障碍)。

    1.4  MRI检查  50例患者开始均行脑部MRI检查，根据脑MRI异常信号的强度将患者分为3组，第1组，MRI无异常；第2组，T1高信号；第3组，T2高信号。把每组MRI表现与肝功能、神经症状相联系。根据肝性脑病、腹水、黄疸、低白蛋白和凝血酶原时间等5项做出的ChildPugh肝功能分级可以作为肝功能严重异常的指标［6］。其中20例随访，15例复查脑部MRI，随访4～63个月（中位时间33.5月）。脑部MRI在随访治疗过程中的变化分为：好转：病灶消失50%，且无新病灶；恶化：病灶增大或有所新病灶；无变化：病灶无改变。并把病灶的变化与临床治疗效果相联系。所有患者脑部MRI均由放射科医师作回顾性评估。在随访复查中应特别注意原来病灶信号强度的变化，以及是否有新病灶出现。

    1.5  统计学方法  所有数据输入SPSS 10.0统计学软件包进行处理。KW检验评估各组之间发病年龄的差异性，秩和检验评估各组神经症状与ChildPugh肝功能分级的差异性，P＜0.05为差异有统计学意义。

    2  结  果

    2.1  治疗前后脑部MRI结果  患者按照脑部MRI表现分为3组，第1组23例，第2组15例，第3组12例。3组患者中位年龄分别为8.5、10.9和12.6岁，差异有统计学意义（P＜0.01）。第2组T1异常高信号呈双侧对称性分布，异常信号分布：苍白球（n=15，100.0%）、壳核（n=6,40.0%）、中脑（n=6,40.0%）、尾状核（n=1,6.7%），病灶在T2加权未显示异常信号(见图1)；第3组患者T2加权异常高信号，表现在壳核（n=10,83.3%）、尾状核（n=8,66.7%）、苍白球（n=7,58.3%）、丘脑（n=6,50.0%）、中脑（n=5,41.7%）和桥脑（n=1,8.3%），所有患者T1未见高信号，均为双侧对称受累，其中有5例患者T2信号在苍白球表现低信号，周围高信号（见图2）。对15例患者进行MRI随访复查，治疗复查结果：第1组复查4例，仍表现正常信号；第2组复查2例，呈T1高信号（见图3）；第3组复查9例，其中6例好转（见图4），2例无变化，1例恶化（见图5）。6例改善患者中4例病灶完全消失。5例苍白球低信号、周围高信号患者中，复查4例，其中3例改善，1例扩大。

    2.2  MRI与临床表现的关系  17例患者表现为神经系统症状，第2、3组27例中5例既有神经症状又有肝脏受损表现。在神经系统症状中，构音障碍是常见症状，其次是震颤、肌张力障碍、癫痫、舞蹈和精神异常，第1组4例、第2组2例，第3组11例有明显的神经症状，第1组和第3组，第2组和第3组间差异有统计学意义（P＜0.01），但第1组和第2组间差异无统计学意义（P＝1.0）。与其他2组比较，第3组与神经系统症状密切相关。按照ChildPugh肝功能分级，50例患者分为3级，其中27例出现肝功能异常，分级如下：A级（n=4）、B级(n=7)、C级(n=16)。第2组15例患者中有12例评为C级，表示肝功能受损明显；相比第3组12例患者中有9例评为A级，而无1例C级。第1组和第2组、第2组和第3组在ChildPugh分级方面差异有统计学意义（P＜0.01），但第1组和第3组之间差异无统计学意义（P=0.452）。见表1。表1  MRI与临床表现关系注：与第1组比较，P＜0.01；与第2组比较，＃P＜0.01

    2.3  随访复查脑部MRI结果  随访15例，第1组4例无症状胞兄弟复查脑部MRI正常，均无神经系统症状，也无肝功能异常；第2组2例患者T1高信号范围扩大，腹水增多，肝功能恶化；第3组5例患者MRI及神经症状都好转，1例MRI好转而神经症状无变化，2例患者神经症状及MRI均无好转，1例患者MRI、神经症状均恶化。提示随访期间脑部MRI变化与临床疗效密切相关（P＜0.01）。

    3  讨  论

    Wilson病初期病理表现主要局限在基底节、丘脑和脑干。主要病理变化为脑萎缩、脑软化、空洞、广泛神经元缺失等。这些病理变化推测为大量细胞外铜增加引起氧化应激，并导致细胞的破坏［5，7］。

    Wilson病脑部MRI常出现异常信号是壳核T2高信号，它是由水肿、胶质增生、脱髓鞘、神经元坏死或囊性变形成［2］。在本研究中发现，T2高信号病灶常分布在壳核,其次是尾状核、苍白球、丘脑、中脑、和桥脑。9例T2高信号患者经过治疗，其中有6例出现异常信号病灶缩小，推测病灶是由局部胶质增生或水肿引起。Grimm等［8］报道，脑部MRI显示脑萎缩占68%，与本组研究不相符，可能的原因是本组患者年龄小，病程短。　

    在本研究中，5例患者苍白球、壳核或尾状核呈T2低信号，其周围T2异常高信号。苍白球和黑质是金属铁聚集的首要部位，据报道在肝豆状核变性患者苍白球和黑质中常可看到含铁色素的吞噬细胞［9］，根据以往的资料，T2中心低信号区是因为铁沉积。然而本研究结果提示：经过驱铜治疗，上述5例患者中的3例临床症状改善，T2中心低信号区明显缩小，推测T2中心低信号区可能是铜沉积的原因。

    在第2组15例患者中，发现双侧T1高信号，表现在苍白球、壳核、中脑和脑桥，病灶在T2无异常信号。T1高信号的原因目前仍不清楚。过去认为是由于过量的铜在脑中的直接毒性作用所致，现在认为是过量铜的作用形成肝硬化再进一步引起肝性脑病所致［10］。尽管2例患者在治疗后脑MRI加重，但Kozic等［11］提出经过慢性驱铜治疗T1异常高信号是可逆的。

    过去有报道神经症状与MRI表现之间的关系是不一致的，在本研究中，有神经症状的第3组12例中有11例，第2组15例中患者有2例，第1组23例中有4例，这些结果强烈提示神经症状与MRI T2异常高信号之间密切相关。有神经系统症状而无T2信号异常者，可能因为生化及功能改变在前，形态学改变在后。

    3组之间ChildPugh肝功能分级差异有统计学意义。尽管第2组15例中有12例分级为C级，表示肝功能损害严重，但第3组无1例分为C级，第3组12例中患者9例分为A级，这提示T1高信号与肝功能受损密切相关。基底节区T1异常高信号是慢性肝病特征［12，13］，本研究中也发现类似的T1分布情况。

    我们观察到3组患者中位年龄有显著差异，可能的解释是铜先积蓄在肝部，肝先受累，然后铜再向其他脏器扩散，累及其他脏器。本组病例中同时出现神经症状和肝症状者较少，第3组患者无肝损害症状，另外第2和第3组患者27例有5例同时表现神经和肝症状。这和Kozic等［11］的报道相一致。有肝损症状的16例患者中未见有T2异常高信号。这均提示Wilson病主要有2种不同临床表现类型即脑型和肝型。

    既往报道Wilson病脑部MRI和CT随访复查研究有不同的影像表现，尽管少数人研究显示在神经症状和影像变化之间无相关性，但这些研究都有局限性，如随访时间短、病例样本较小；孔繁之等［14］研究报道，Wilson病临床表现和MRI有相关性。在本研究中，也发现在脑部MRI与临床疗效之间有很好的相关性。15例中有9例脑MRI在随访中发生变化，其中6例好转，3例恶化。因此，尽管样本相对较少，我们的研究结果仍表明随访MRI能反映治疗的效果。

    本研究有一定的局限性，是回顾性研究；第二随访病例数相对小。因此随访影像学检查的选择可能有偏差。

    4  结  论

    少年儿童肝豆状核变性的脑部MRI在基底节区表现T1高信号病灶反映患者以肝脏受累为主，临床分型为肝硬化型；T2高信号病灶主要表现神经系统症状，反映患者以脑部受累为主，临床分型为脑型。脑部MRI随访复查结果与临床表现密切相关。故脑部MRI检查是评价Wilson病临床疗效、判断预后及临床分型的重要手段之一。

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14 孔繁之,李保灿.肝豆状核变性脑部MRI与临床相关性探讨［J］.实用放射学杂志,2000,16,9:355.

作者：张尊胜 昝坤 刘永海 沈霞 徐凯

作者单位：221002 徐州医学院附属医院神经内科［张尊胜、昝坤(研究生)、刘永海、沈霞］；影像科(徐凯)