心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝的调整策略

作者：龚文辉,石开虎,张飞,徐盛松,赵旭东　　作者单位：安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥
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　　【摘要】 目的：研究心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝的调整策略及年龄、性别、体重与华法林抗凝剂量、疗效的关系。方法：回顾192 例心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝患者的临床资料，总结华法林抗凝调整国际标准化比值(INR)的方法，分析年龄、性别、体重和华法林剂量、INR值的关系，观察其抗凝效果及主要不良反应。结果：1 例患者因过量服用华法林出现颅内出血死亡，1 例过量出现严重皮下出血及鼻出血，1 例出现腔隙性脑梗死，2 例单用华法林效果不佳，合用拜阿司匹林后INR可调整到目标范围，其余患者效果较好，无严重出血及血栓形成。结论：心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝维持剂量个体差异较大，与年龄、性别、体重无关;抗凝治疗维持INR在1.8～2.5间较为适宜，不增加出血及血栓风险。
　　【关键词】 机械瓣膜置换;华法林;国际标准化比值
　　Abstract ob[x]jective：To study the strategy of warfarin anticoagulation and the relationship between age，gender，body weight and the amount，efficacy of warfarin，after mechanical heart valve replacement.Methods：All the 192 patients who had undergone valve replacement in our hospital were involved in this study.Sum the method of warfarin anticoagulation to adjust the international normalized ratio(INR).Analysis the clinical data of age，gender，body weight，warfarin dose and its INR，and observe its anticoagulant effects and major adverse events.Results：One case of death was due to intracranial hemorrhage using overdose of warfarin，1 case of complication was due to excessive subcutaneous bleeding and severe nasal bleeding，1 patient had lacunar brain stem，2 patients were ineffective using of warfarin alone，but after combination with aspirin the INR could adjust to the target range.Rest of the patients had a good result，with no serious bleeding and thrombosis.Conclusion：There was great individual difference in the doses and coagulation effects of warfarin，independent with age，gender and body weight.To maintain INR at 1.8 to 2.5 is appropriate，which does not increase the risk of bleeding and thrombosis.
　　Key words mechanical valve replacement;warfarin;international normalized ratio
　　心脏机械瓣膜置换术是治疗严重瓣膜性疾病的有效手段，但机械瓣膜置换术后需终生抗凝，其相关并发症防治为一难题。华法林是惟一可用于心脏机械瓣膜置换术后的口服抗凝药[1]，因此正确掌握华法林的抗凝治疗是减少患者换瓣术后并发症、提高生活质量的重要环节。为了解心脏机械瓣膜置换术后患者应用华法林抗凝的情况，对2006年9月—2008年9月216 例心脏机械瓣膜置换术后患者进行了调查，报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　2006年9月—2008年9月行机械瓣膜置换术患者216 例，术后死亡以及各种原因失访24 例，实际随访192 例，男84 例，女108 例，年龄21～62 岁。其中行二尖瓣置换术(MVR)112 例，主动脉瓣置换术(AVR)26 例，二尖瓣、主动脉瓣双瓣置换术(DVR)54 例。
　　1.2 抗凝治疗策略
　　术后第2天拔除心包、纵隔引流管后口服华法林抗凝。首剂华法林(上海信谊制药厂，每片2.5 mg)3.75～5.00 mg/d，维持量1.25～5.00 mg/d，平均(2.10±0.61) mg/d，每日17：00服药，住院抗凝时间8～22 d。住院期间每3 d检验国际标准化比值(INR)，清晨6：00空腹抽取患者肘正中静脉血测定其INR，平稳后每周1～2次，出院后半个月测1次，以后1个月测1次，连续2～3次稳定可改为3个月测1次，半年测1次。抗凝药根据INR值调整，每次增加或减少0.625 mg，即1/4片;如1/4片范围过大，可间隔交替相邻剂量，如1片与3/4片交替往往能使血浆凝血酶原测定时间(PT)稳定在目标范围，保持INR在1.8～2.5之间。并根据INR与临床观察相结合，制定华法林用量，其标准好达到使患者不仅能够预防血栓形成和血栓栓塞的发生，同时无抗凝有关并发症的发生为佳。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如以往INR一直很稳定，偶然出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5～4.0，可以暂时不调整剂量，3～7 d再查INR，INR测定也不宜过勤，对患者的生活和用药提出指导意见。
　　2 结 果
　　本组192 例患者随访3个月～3年，治疗过程中有12 例曾有过月经过多、经期过长史，5 例出现轻度牙龈出血，2 例出现轻度皮下出血点及皮下瘀血;1 例因过量服用华法林出现颅内出血死亡(INR6.5)，1 例出现严重皮下出血及鼻出血(INR4.8);1 例出现腔隙性脑梗死(INR1.3);2 例单用华法林效果不佳，合用拜阿司匹林后INR可调整到目标范围。其余患者效果较好，无严重出血及血栓形成。通过调查发现华法林治疗的维持剂量差异较大，本组华法林治疗用药量小0.8 mg/d，大5 mg/d(同时加服拜阿司匹林100 mg/d)。并通过分析发现，口服华法林维持剂量与年龄、性别、体重无显著相关性(P>0.05，见表1)。通过对住院期间INR的监测，发现服用华法林治疗1周内INR波动较大，服用10 d左右INR才能比较稳定。抗凝治疗维持INR在1.8～2.5间较为适宜，且不明显增加出血及血栓风险。 192 例机械瓣膜置换术患者临床资料注：通过方差分析各组相比P>0.05。
　　3 讨 论
　　口服华法林作为机械瓣膜置换术后的抗凝治疗及预防血栓形成，已获广泛临床验证。华法林属于香豆素类抗凝药物，化学结构与维生素K相似，有竞争性拮抗维生素K的作用，使依赖维生素K凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ合成障碍，从而发挥抗凝作用，半衰期为60～72 h，因此，单纯口服华法林达到有效抗栓作用需≥5 d[2]。华法林抗凝治疗剂量个体差异较大，且术后个体反应性不一，部分患者术后达到抗凝的有效性可能需更长时间，甚至可延长至术后数周。如果抗凝需求比较紧迫，可加用肝素辅助抗凝;如单用效果不佳可同时服用阿司匹林或潘生丁。华法林治疗剂量与中毒剂量非常接近，必须对用药的抗凝强度进行监测，但目前国内外在抗凝标准上尚未完全统一。
　　随着机械瓣膜制作材料和工艺的不断改进，人造心脏瓣膜的致血栓性已明显下降，国内外对机械瓣膜的抗凝要求也趋于低强度抗凝[3～5]。但抗凝不足以导致血栓形成和继发性血栓栓塞，而抗凝过量会导致出血等严重并发症。选择合适的抗凝剂量可减少或避免抗凝并发症的发生。目前，欧洲和北美机械瓣膜置换术后的佳抗凝强度为INR 2.5～3.5，国内主张的佳抗凝强度为2.0～3.0[6]。本组抗凝治疗INR维持在1.8～2.5间，未明显增加出血及血栓风险。
　　本组12 例曾有过月经过多、经期过长史，5 例出现轻度牙龈出血，2 例出现轻度皮下出血点及皮下瘀血;1 例因过量服用华法林出现颅内出血死亡(INR6.2)，1 例出现严重皮下出血及鼻出血(INR3.8)，及时用维生素K1拮抗后治愈;1 例出现腔隙性脑梗死，及时增加华法林剂量并活血化瘀，治疗后无肢体瘫痪等严重并发症;2 例单用效果仍不佳，予华法林5 mg合用拜阿司匹林100 mg/d，INR可调整到目标范围。女性患者月经期应注意月经量变化;对原有凝血机制障碍或潜在出血病变的患者，应适当降低抗凝强度，警惕出血的发生。若发现可能出血先兆时，应尽早检测PT及INR，避免抗凝过度，必要时停止抗凝治疗，以期将出血控制在早期，避免严重并发症的发生。
　　华法林治疗剂量与中毒剂量非常接近，必须对用药的抗凝强度进行监测，但目前国内外在抗凝标准上尚未完全统一。以INR为1.8～2.5作为调整术后早期华法林抗凝维持剂量的依据，通过分析发现，体重、年龄、性别等对术后早期抗凝华法林维持剂量影响不显著，表明不能单纯通过上述指标对华法林剂量进行调整。近来有研究表明，华法林的代谢与遗传因素密切相关[7]。CYP2C9和VKORC1基因突变导致华法林在体内的代谢过程发生改变，影响华法林的抗凝效果和给药剂量。基因突变体需要更长的时间才能达到稳态血药浓度，在相同的剂量下出血的危险也大大增加[8]。国内也已有试验表明[9]，中国汉族CYP2C9突变者对华法林治疗敏感，达稳定剂量—效应关系的时间延长，剂量调整困难。如果在用药前监测患者CYP2C9基因型，筛选出突变型者，对其进行个体化用药，将会降低用药不足或过量的危险，使华法林用药更加合理。
　　另外，对于行人工机械瓣膜置换术的患者，抗凝期间还应指导患者慎用干扰抗凝治疗的药物和食物。广谱抗生素、长效磺胺、水杨酸钠等可增加抗凝作用，维生素K、苯巴比妥、避孕药及激素类等会减弱抗凝作用。菠菜、芹菜等可影响华法林作用，故患者不宜长期单一食用以上食物，以免影响抗凝治疗效果。
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