他汀类药物治疗非缺血性心脏病慢性心衰的临床研究

袁方,王涛,张敏,刘华,倪幼方,方　　作者单位：上海交通大学附属胸科医院心内科，上海市 200030

　　【摘要】目的：探讨他汀类药物治疗非缺血性心脏病慢性心衰的疗效。方法：连续入选60例慢性非缺血性心脏病心衰患者，常规标准治疗稳定1月后随机分为阿托伐他汀20mg组(n=28例)，安慰剂组(n=32例)。测量基线水平的NYHA分级、血浆脑利钠肽(BNP)、超声心动图的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)以及6分钟步行距离。分别于治疗12周和24周后重复测量上述相关参数。观察其疗效。结果：治疗12周后阿托伐他汀20mg组NYHA分级、BNP以及6 min步行距离均显著改善,且优于对照组(P均<0.05);治疗24周后阿托伐他汀20mg组LVEDD、LVEF显著改善，且优于对照组(P均<0.05)。结论：他汀类短期治疗能改善慢性非缺血性心脏病心衰患者的心功能、BNP及6分钟步行距离;中长期治疗有望提高LVEF、缩小LVEDD，所以他汀类有益于慢性心脏病心衰的治疗。

　　【关键词】 心力衰竭 缺血性 阿托伐他汀 利钠肽 脑 心室功能

　　Abstract：ob[x]jective:To investigate the efficacy of statin on non|ischemic heart failure patients.Methods:A total of 60 non-ischemic heart failure patients after standard therapy for 1 month were randomly divided into atorvastatin group (n=28) and control group (n=32).The changes on the degree of New York heart association(NYHA),brain natriuretic Peptide(BNP),left ventricular ejection fraction(LVEF), left ventricular end|diastolic dimension(LVEDD) and six|minutes walk distance(6MWD) were observed after 12 weeks and 24 weeks.Results:In atorvastatin group, NYHA stage, BNP and 6MWD significantly improved(P<0.05 all),and more than those of control group(P<0.05) after 12 weeks treatments,LVEDD significantly reduced and LVEF significantly increased(P<0.05 all) and improved more than those of control group(P<0.05) after 24 weeks treatments.Conclusion:Statin can improve heart function,BNP and 6MWD in chronic non|ischemic heart failure patients after short|term treatments and may increase LVEF and reduce LVEDD after mid|term or long|term treatments.Statin is helpful for chronic heart failure patients.

　　Key words：Heart failure,congestive;Atorvastatin;Natriuretic peptide,brain;Ventricular function,left

　　他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有除降血脂以外的心血管系统多效性作用，可能对治疗慢性心衰有效，如阻断各种细胞内信号转导分子，改善内皮功能，增加内皮一氧化氮合成功能，减少氧自由基的生成，阻断炎症反应等。本研究探讨他汀治疗对慢性心衰患者心功能(NYHA分级和左室射血分数)、血浆脑利钠肽、左室舒张末期内径及6 min步行距离的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2006年11月至2007年4月间在上海胸科医院就诊的60例非缺血性慢性心衰患者，男38例，女22例。其中，扩张型心肌病38例，高血压性心脏病18例，糖尿病性心肌病4例。入选标准：(1)男性或非妊娠期与哺乳期女性;(2)慢性收缩性心衰，纽约心脏协会心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ的心衰患者;(3)LVEF≤45%和(或)左室舒张末径(LVEDD)≥60mm;(4)入选前已给予标准心衰治疗超过1个月(包括ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂)。排除标准：(1)已知或怀疑有缺血性心脏病的患者;(2)瓣膜性心脏病，肥厚型心肌病，风湿性心脏病，先天性心脏病，严重慢性阻塞性呼吸道疾病;(3)肝脏疾病(肝酶升高2倍以上);(4)应用其他研究用药或1个月内参加其他临床研究者。

　　1.2 方法

　　(1)入选慢性非缺血性心衰患者60例，年龄55～87岁，随机分为阿托伐他汀(商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司)20mg组(28例)和安慰剂组(32例)，均连续用药6个月，分别于3个月和6个月时随访二次并测量相关参数[NYHA分级、BNP、LVEF、LVEDD以及6 min步行距离(6MWD)]，两组基本治疗(ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂)相同;(2)临床心功能评估按NYHA分级标准;(3)实验室检查：BNP测定采用放射免疫法;(4)超声心动图测定：受试者取左侧卧位，采用美国Philips SONOS 5500型彩色超声心动图仪测定LVEF及LVEDD;(5)6分钟步行距离测定：1 级少于300 m，2级为300～374.9 m，3级为375～449.5 m，4级超过450 m。级别越低心功能越差。达到3级与4级者，可说心脏功能接近或已达到正常。

　　1.3 资料分析及统计

　　计数资料的比较采用x2检验，计量资料的比较采用t检验和方差分析，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　进入试验的60例患者在前12周均完成原始记录，后12周内有1例死亡。试验中未发现其他不良反应，所有病例无肝功能异常和肌酸激酶升高。

　　2.1 治疗前情况

　　两组治疗前一般情况、NYHA分级、BNP、LVEF、LVEDD以及6MWD、血脂及基本治疗比较(见表1)。两组相关参数及基本治疗无显著差异(P>0.05)。

　　表1 非缺血性心脏病心衰两组治疗前基本参数的比较(略)

　　2.2 治疗12周时

　　治疗12周时阿托伐他汀组的 NYHA分级、BNP、6MWD及血脂水平的改善优于对照组(P<0.05),但两组的LVEF、LVEDD无显著差异(P>0.05)，见表2。

　　表2 治疗12周后两组心功能和血脂比较(略)

　　注：与对照组比较△P<0.05。

　　2.3 两组治疗24周时LVEF、LVEDD比较

　　治疗24周时阿托伐他汀治疗组的LVEF、LVEDD较对照组显著改善(P<0.05)，见表3。

　　表3 两组左室射血分数、左室舒张末内径治疗前、后比较(略)

　　注：治疗前后比较*P<0.05，与对照组比较△P<0.05。

　　3 讨论

　　他汀类药物目前已广泛应用于冠心病的防治。随着研究的深入，发现他汀类药物具有除降血脂以外的心血管系统多效性作用，诸如改善心肌肥厚[1～4]，抗氧化作用及改善血管内皮功能[5，6]、下调血管紧张素Ⅱ受体1型(AT1R)[7]、抗炎[8]、恢复心脏自主神经功能[9]等，可能对治疗慢性心衰有效。

　　心力衰竭是任何原因的初始心肌损伤(心肌梗塞、血液动力负荷过重、炎症)，引起心肌结构和功能的变化，后导致心室射血和充盈功能低下。在初始心肌损伤后有多种内源性神经激素(如交感活性、RAA系统、精氨酸加压素等)被激活，神经激素长期的慢性激活促使心肌重塑，加重心肌损伤和心功能损害，后者又进一步激活神经激素形成恶性循环。他汀类药物能改善神经激素的失衡和心脏功能，对慢性心衰有积极的治疗作用[10～12]。治疗组用药12周时NYHA分级、6分钟步行距离已明显改善，可能系他汀类药物阻断了上述恶性循环。

　　Horwich TB等[13]研究了单中心临床治疗和/或心脏移植评价的收缩性心衰(EF≤40%)患者551例，平均年龄(52±13)岁，平均LVEF(25±7)%，其中45%为缺血性心脏病(CAD)患者，在接受他汀治疗的45%患者中包括73%的CAD患者和22%的非CAD患者。接受他汀治疗的患者更多为老年和男性，高血压、糖尿病和吸烟的发生率高。治疗组和非治疗组LVEF和胆固醇水平相似。在一年的随访中他汀治疗对缺血性和非缺血性患者均提高生存率，无须紧急心脏移植率(91%∶72%, P<0.001，81%∶ 63%, P<0.001)。调整了年龄、性别、CAD、胆固醇、糖尿病、代谢、血红蛋白、肌酐、纽约心功能分级等危险因素后，他汀治疗仍是提高生存率的独立预测因子[HR 0.41, 95% CI(0.18～0.94)]。

　　马萨诸塞州波士顿哈佛医学院Brigham妇女医院的James Liao博士及其同事研究了14周他汀类药物治疗对48例有症状、非缺血性扩张型心肌病患者的心功能、神经激素平衡障碍和症状的作用。他们发现，应用辛伐他汀治疗能适度降低总胆固醇和LDL胆固醇水平，并且没有明显改变甘油三脂或HDL胆固醇水平，血压和心率也没有变化。研究结果表明，辛伐他汀治疗组出现功能容量改善的病人是对照组的2倍多(39%∶16%), 而辛伐他汀组出现功能分级恶化的病人也少于对照组(4.3%∶12%)。

　　他汀类药物为心衰患者提供了额外的治疗手段。尽管该类药物确实会降低胆固醇水平，但是它们的有益作用可能并不完全是降低胆固醇的结果。因此，心衰患者或胆固醇水平并未增高，但有心血管危险的病人将从他汀类治疗中受益。

　　在应用他汀类药物治疗心衰的适应证确定之前，需要进行具有死亡率终末点的大型前瞻性临床试验。有对照的多国罗苏伐他汀治疗心衰研究(CORONA)共纳入了5 759例患者，随机分为瑞舒伐他汀组(10mg/d)和安慰剂组。主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗塞或卒中的联合终点。次要终点包括全因死亡、冠脉事件、特定病因的心源性猝死、因不稳定心绞痛或心衰加重住院等。另一项多中心、大规模、随机安慰剂对照、双盲研究：意大利心衰(GISSI-HF)试验旨在比较瑞舒伐他汀(10mg/d)与n-3多不饱和脂肪酸(1g/d)对慢性心衰患者心血管事件发生率和死亡率的影响。可以相信，CORONA和GISSI-HF研究结果公布后，将为他汀类药物是否对治疗慢性心衰有益及其可能的作用机制提供有力证据。