CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤效果观察

     作者：宋国齐,李艳玲,秦,燕,蔡奕峰,刘,红　　作者单位：1南通大学附属医院血液科， 南通 226001; 2山东省莱芜市人民医院

　　【摘要】目的：观察 CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效及毒副反应。方法：采用CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤33例，每28天重复疗程，全部患者重复3～4个周期治疗。结果：33例患者中，24例获得缓解，占72.73%，其中完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)17例，稳定(SD)7例，进展(PD)2例。15例具有B症状的患者中，10例症状消失，2例明显改善，3例无改善。化疗毒副反应主要为轻度的胃肠道反应和骨髓抑制，少数患者出现心电图异常，极少数出现严重的骨髓抑制。结论：CTNP方案治疗复发或难治进展型非霍奇金淋巴瘤有较好的近期疗效，能明显改善患者症状，且大部分患者可以承受其毒性，可作为补救性化疗方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。

　　【关键词】 非霍奇金淋巴瘤,复发性或难治性,CTNP方案

　　[Abstract] ob[x]jective: To evaluate the effect and toxicity of CTNP protocols on treatment of patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. Methods: Thirty-three patients with histologically confirmed relapsed or refractory non -Hodgkin’s lymphoma were included in this study. All patients received three or four courses of CTNP protocol, each course lasting four weeks. Results: Of 33 patients, 24 patients (72.73%) showed response, including 7 patients having complete response and 17 patients partial response. Of 15 cases with B symptoms, ten patients’ symptoms disappeared. Low-grade gastrointestinal reactions and marrow depression appeared in most patients, a few patients had electrocardiographic abnomality and severe marrow depression appeared only in few patients. Conclusion: CTNP protocol possesses moderate better short-term efficacy, acceptable toxicity, and alleviation of the disease. This protocol is worthy to be warranted as remedy for relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma.

　　[Key Words] Non-Hodgkin’s lymphoma; Relapsed or Refractory; CTNP protocol

　　中、高度非霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案以CHOP为主，但其治愈率仅为40%左右，对其余经过足够疗程治疗后复发或部分患者起始治疗即对化疗不够敏感的患者治疗方案的选择十分棘手。我院采用CTNP方案(环磷酰胺、吡喃阿霉素、诺维本、泼尼松)对这部分患者进行化疗，取得了较好的疗效，现报告如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 2002年1月～2007年1月收治的进展型非霍奇金淋巴瘤患者33例，全部病例均经病理组织学确诊。年龄22～76岁，中位年龄51岁;其中男20例，女13例。病理类型(按2001WHO分类)弥漫大B细胞淋巴瘤14例(42.42%)，节外NK/T细胞淋巴瘤4例(12.12%)，滤泡性淋巴瘤(Ⅲ级)5例(15.15%)，间变大细胞淋巴瘤2例(6.1%)，套细胞性淋巴瘤2例(6.1%)，MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤6例(18.18%);按Ann Arbor分期：ⅡB期3例，ⅢA期6例，ⅢB期9例，ⅣA期11例，ⅣB 期4例。原发部位：颈部10例，锁骨上5例，腹膜后3例，脾脏1例，胃肠道5例，Waldeyer环5例，鼻腔4例。经CHOP(CTX+ADM+VCR+PDN)、CHOPE(CTX+ADM+VCR+PDN+Vp-16)、CHOPB(CTX+ADM+VCR+PDN+BLM)、MINE(MITO+IFO+MISNA+Vp-16)、VACOPB(Vp-16+ADM+ CTX+VCR+PDN+BLM)方案等化疗失败15例，复发18例。Karnofsky评分均>60分。

　　1.2 治疗方法 CTNP组：CTX750 mg/m2静脉注射d1和d8,THP 45 mg/m2静脉注射d1和d8,诺维本(NVB)30 mg/m2静脉滴注d1和d8，泼尼松60 mg口服d1～14。每4周为一个周期，全部患者接受用3～4个周期。化疗前后用止吐药物; 将地塞米松5 mg，2%利多卡因5 ml加入生理盐水500 ml，使用NVB前后静脉输入250 ml;WBC<1.0×109/L者注射G-CSF;有感染灶或发热时，寻找敏感抗生素，同时联合应用广谱抗生素，有真菌感染时抗真菌治疗;BPC<10×109/L时输注单采血小板。

　　1.3 疗效及毒性评价标准 客观疗效评价依据临床物理检查及影像学(B超、CT、MRI、PET)等检查结果，标准按WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD);B类症状的改善是指发热、盗汗的好转持续4周以上;每化疗前后查血、尿、大便常规和肝、肾功能、心电图。不良反应评价按照WHO制定的急性、亚急性不良反应评价标准进行。

　　1.4 统计学方法 采用SPSS10.0软件等级/频数表资料非参数检验进行统计分析。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效 CR 7例：弥漫大B细胞淋巴瘤1例，MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤3例，滤泡性淋巴瘤3例;PR 17例：弥漫大B细胞淋巴瘤10例，非特异性外周T细胞淋巴瘤3例，滤泡性淋巴瘤为2例，间变大细胞淋巴瘤2例;SD 7例：套细胞性淋巴瘤2例，间变大细胞淋巴瘤1例，节外NK/T细胞淋巴瘤4例;PD 2例：套细胞性淋巴瘤1例，节外NK/T细胞淋巴瘤1例。完全缓解率和总有效率(CR+PR)分别为21.21%、72.72%。

　　2.2 毒副反应 根据WHO抗癌药物毒性反应分度标准评定，见表1。

　　3 讨 论

　　进展型非霍奇金淋巴瘤，特别高度恶性者，具有进展较快、跳跃性播散等生物学行为，一般需要接受放、化疗等治疗模式，中晚期的病例则以联合化疗为主[1，2]。1976年联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)方案治疗NHL被引入。随机研究表明CHOP方案是一种低毒性的有效方案，但治愈率仅为35%～45%，仍有一半的患者不能治愈，5年生存率也只有30%左右，这部分复发或难治患者即使对补救性化疗有效，经大剂量化疗联合自体干细胞移植，其化疗总有效率为40～50%[3-5];嵌合型抗CD20单抗靶向抗肿瘤作用结果令人鼓舞[5]，但其价格昂贵，尚不能规模应用，因此寻找高效低毒的结构类似物仍是研究的热点。吡喃阿霉素(THP)是新型的蒽环类药物，其主要作用机制是快速嵌入DNA双链间和抑制DNA聚合酶，阻止核酸的合成使肿瘤细胞快速中止于细胞周期的G2 期，不能进行有丝分裂导致肿瘤细胞的死亡，作为ADR的衍生物能迅速进入肿瘤细胞内[7]，故较阿霉素具有更高的抗癌活性[8]，且THP的不良反应尤其是心脏毒性作用明显低于ADR[9]; NVB是半合成的第三代长春碱类衍生物，其作用通过抑制微管蛋白聚合物和诱导微管解聚，使细胞分裂滞留于G2和M期而导致肿瘤细胞死亡[10]，对神经细胞轴索的微管蛋白合成影响甚少。我们联合THP、CTX、NVB、泼尼松组成CTNP方案治疗复发或难治NHL，有效率达到72.73%。

　　治疗中发现：CTNP方案MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤敏感，弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞性淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、非特异性外周T细胞淋巴瘤及节外NK/T细胞淋巴瘤次之，与陈国璋根据WHO新分类中各独立类型的自然发展规律提出的“框架性分组”的治疗及预后评价基本相符[11]。使用CTNP方案治疗复发或难治患者的心脏毒性、脱发的反应较轻，这与国内的报道结果一致[8,12]。采用地塞米松联合利多卡因预防诺维本所导致的静脉炎，静脉炎的发生率较低[13]。患者的主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应，由于化疗前后使用止吐药物，故患者胃肠道反应较轻，另外，肝毒性、肾毒性均较轻，患者经治疗后恢复，亦无化疗相关死亡的发生。

　　综上所述，CTNP方案可以作为复发、难治性非霍奇金淋巴瘤的补救性化疗方案，为晚期患者提供了更多治疗机会和手段，并提高了治愈率，延长了生存期。CTNP方案的远期疗效有待进一步观察。