来曲唑配合阿司匹林治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效

　   作者：安小巧,刘桂娟,张静宇,安新涛,蔡福金　　作者单位：河北省衡水市第二人民医院，河北 衡水

　　【摘要】目的：观察来曲唑配合阿司匹林治疗多囊卵巢综合征(Pcos)所致排卵障碍的临床效果及安全性。方法：选取门诊Pcos患者800例，随机分为4组：CC(克罗米芬)组200例，288周期;HMG(尿促性腺激素)组200例，224周期;LE1(来曲唑+中药)组200例，290周期;LE2(来曲唑+阿司匹林)组200例，295周期。比较治疗后4组的成熟卵泡出现率、排卵率、流产率、妊娠率、多胎畸胎率、取消周期数、无优势卵泡发生数、发生卵巢过度刺激综合症(OHSS)等参数。结果：CC组出生46人;HMG组出生47人;LE1组出生45人，LE2组出生51人，在成熟卵泡出现率、排卵率、妊娠率方面，LE2组高于LE1组(P<0.05)，LE1组高于CC组和HMG组(P<0.05)，HMG组高于CC组(P<0.05);在流产率、畸胎率、取消周期数、无优势卵泡发育数、OHSS方面，LE2组低于LE1组(P<0.05)，LE1组低于CC组和HMG组(P<0.05)，CC组、HMG组比较差异无统计学意义(P>0.05);多胎率HMG组高于CC组、LE1组、LE2组(P<0.05)。结论：应用来曲唑配合阿司匹林治疗多囊卵巢综合征排卵障碍所引起的不孕，其效果显着，有较高的排卵率及妊娠率，而流产率低，具有经济、方便、安全等优点。

　　【关键词】 来曲唑;阿司匹林;多囊卵巢综合征;排卵障碍

　　[ABSTRACT] ob[x]jective： To observe effect of Letrozole sombined with aspirin on ovulation dysfunction due to polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods： A total of 800 PCOS patients were selected and randomly divided into 4 groups： 200 patients were treated by clomiphene citrate (CC) for 288 courses， 200 patients by urinary hCG (HMG) for 224 courses， 200 patients by letrozole + TCM(LE1)for 290 courses and 200 patients by letrozole+aspirin(LE2) for 295 courses. After the treatment，incidence of mature follicles， pregnancy rate， miscarriage rate， multiple pregnancy rate， teratogenic rate， cancellation courses， the number of follicle without dominance， incidence of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS) and other parameters were observed and compared. Results： Forty-six babies were born in the CC group; forty-seven babies were born in the HMG group; forty-five babies were born in the LE1group and fifty-one babies were born in the LE2 group. LE1 group showed the highest level in incidence of mature follicles， ovulation rate and pregnancy rate， followed by LE2， CC and HMG group (P<0.05). While HMG group and CC group had higher level in abortion rate， teratogenic rate， cancellation courses， the number of non-dominant follicles and OHSS， followed by LE1 and LE2 group(P<0.05). There was no significant difference between HMG and CC group (P>0.05). And the multiple pregnancy rate was higher in HMG group than the other three groups(P<0.05). Conclusions： LE combined with aspirin is effective on infertility due to PCOS. It can elevate ovulation rate and pregnancy rate and reduce miscarriage rate. It is economical， convenient and safe.

　　[KEY WORDS] letrozole; Aspirin; PCOS; Ovulation disorders; Effect

　　不孕不育已成为日益突出的社会问题。我国不孕不育率由20年前的3%提高至今天的12%，有的夫妻因此感情破裂、家庭解体，不仅造成了家庭悲剧，而且不同程度地影响了社会稳定。多囊卵巢综合征(Pcos)引起的排卵障碍是常见的女性不孕原因。我们应用LE配合阿司匹林治疗Pcos引起的排卵障碍，疗效显着，能够有效地克服CC、HMG的弊端，降低OHSS的发生率、多胎妊娠率，有效提高排卵率和妊娠率，降低流产率。

　　1　资料与方法

　　1.1　选择病例

　　选取2006～2010年期间在我院就诊的不孕症患者，选取的患者首先要符合Pcos诊断标准：(1)稀发排卵或无排卵;(2)有高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;(3)卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢中至少有12个直径为2～9 mm的卵泡，和(或)卵巢体积大于等于10 mL;(4)3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤[1]。同时，所选取的不孕患者要至少有一侧输卵管通畅，其男方精液常规正常或轻度少弱精症，研究前至少口服3个月避孕药并同时服用二甲双胍，糖耐量试验正常。选取满足上述条件患者800例，随机分成4组，共1 017个治疗周期。克罗米芬(CC)组200例，288周期;尿促性腺激素(HMG)组200例，224周期;来曲唑+中药(LE1)组200例，290周期;来曲唑+阿司匹林(LE2)组200例，295周期。4组患者在年龄、生育史、不孕年限、输卵管情况、男方精液情况方面相比差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2　治疗方法

　　CC组：于月经第5天开始服CC,1次/d,50 mg/次，共5 d，月经第7天加服补佳乐1 mg，连服至排卵，当卵泡直径大于或等于18 mm时用绒毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU，肌内注射，促进排卵。排卵后HCG 2 000 IU，肌内注射，1次/3 d，共4次[2]，以维持黄体功能。

　　HMG组：于月经第5天开始HMG 75 IU，肌内注射，1次/d，当直径大于或等于18 mm的卵泡不超过3 h，HCG 10 000 IU，肌内注射，促进排卵。排卵后HCG 2 000 IU ，肌内注射，1次/3 d，共4次[2]，以维持黄体功能。

　　LE1组：于月经第5 d开始口服LE，每次2.5 mg,2次/d，共5 d，同时口服自拟中药每日1剂，月经第10 d开始监测卵泡，当卵泡大切面三维线数值(MFD)大于等于18 mm，HCG 10 000 IU，肌内注射，促进排卵，排卵后HCG 2 000 IU ，肌内注射，1次/3 d，共4次[2]，以维持黄体功能。

　　LE2组：于月经第1～20天口服阿司匹林每日75 mg，于月经第5 d开始口服LE，每次2.5 mg，每日2次，共5 d，月经第10 d开始监测卵泡，当卵泡MFD大于或等于18 mm，HCG 10 000 IU，肌内注射，促进排卵，排卵后HCG 2 000 IU，肌内注射，1次/3 d，共4次，以维持黄体功能。

　　取消治疗周期标准：(1)按上述方案用药至已使用HMG 150 IU ,1次/d，用7 d大卵泡MFD仍小于10 mm。(2)有发生OHSS的危险： MFD大于或等于16 mm的成熟卵泡超过3个;卵巢直径大于或等于60 mm，有腹水;血清雌二醇(E2)水平大于或等于5 500 pmol/L。

　　1.3　阴道B超监测

　　月经周期第10天开始阴道B超监测排卵。专人专机操作，排卵征象：(1)卵泡消失;(2)卵泡明显缩小，形态不规则，壁厚;(3)卵泡内出现密度较高光点，边缘不连续或锯齿状;(4)陶氏腔积液。

　　1.4　妊娠试验

　　排卵后14 d做行尿妊娠试验，显示阳性判定为生化妊娠;排卵后28 d做阴道B超，如显示宫腔内孕囊及原始心管搏动则为临床妊娠。

　　1.5　统计学处理

　　计量资料的比较，采用t检验，组间率比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2　结果

　　各组采用不同方法治疗后，成熟卵泡出现率、排卵率、妊娠率方面： HMG组高于CC组(P<0.05)，LE1组高于CC组和HMG组(P<0.05)，LE2组高于LE1组(P<0.05)。见表1。

　　流产率、多胎率、畸胎率、取消周期数、无优势卵泡发育数、OHSS方面： CC组和HMG组比较差异无统计学意义(P>0.05)，LE1组低于CC组和HMG组(P<0.05)，LE2组低于LE1组。多胎率HMG组高于CC组、LE1组和LE2组(P<0.05)。见表2。表1　4组成熟卵泡出现率、排卵率、妊娠率的比较表2　4组流产率、多胎率、畸胎率、取消周期数、无优势卵泡发育数、OHSS比较

　　随访：LE1组出生共45人，LE2组出生51人，大出生儿现在2.5岁，经多次随访这些孩子发育均正常，无不良反应。CC组出生46 人 ，有2人心脏畸形。HMG组出生47人，有1人消化道畸形。

　　3　讨论

　　本文研究表明，使用LE配合阿司匹林(LE2组)治疗Pcos排卵障碍，成熟卵泡出现率为85.95%、排卵率为90.65%、妊娠率为71.42%、流产率为5.80%，与使用CC、HMG相比成熟卵泡率、排卵率及妊娠率得到明显提高。其机制在于：(1)阿司匹林能提高动情期母马子宫、卵巢的血流和血浆孕酮浓度，增加排卵率[3]。(2)CC是通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加FSH(促卵泡激素)和LH(黄体生成素)的释放，从而促进卵泡生长发育，虽然E2水平很高，但却由于其引起子宫内膜薄，宫颈粘液黏稠等抗雌激素作用而影响妊娠率。(3)HMG中含有等量的FSH和LH，当FSH达一定水平时方能启动卵泡的生长、发育，因此调整HMG剂量受到一定局限，尤其Pcos患者体内有较高的LH水平，应用HMG诱导排卵有可能导致已发育的卵泡停滞，或多个卵泡生长、甚至发生OHSS，从而影响妊娠结局。(4)LE可成功诱导Pcos不排卵患者或对CC反应不良患者排卵并受孕。使用LE促排卵治疗后无论是LH峰还是E2水平都比使用CC和FSH后接近生理水平[4]，这也是LE配合阿司匹林治疗Pcos排卵障碍妊娠率高的原因之一。

　　我们采取LE配合阿司匹林治疗Pcos排卵障碍，流产率由原来的10.30%降至5.8%。流产率低的机理：阿司匹林可以改善人体子宫内膜厚度，形态，降低搏动指数(PI)、阻力指数(RL)，增加血流灌注量，提高内膜的三线征率[5]。小剂量阿司匹林能抑血小板凝集，维持血栓素A2(TXA2)、前列环素(PGI2)平衡，阻断绒毛蜕膜间隙高凝反应，防止抗心磷脂抗体(ACA)对滋养细胞的损害。

　　LE配合阿司匹林与LE配合中药治疗Pcos排卵障碍在排卵率、妊娠率无差异的基础上，去除中药，使用方法更简便，减轻患者痛苦，并且费用低廉。

　　LE2组观察295个周期未出现取消周期数和发生OHSS，这是由于使用LE为单卵泡排卵，且LE在体内代谢快，半衰期短，对胎儿的着床期、胚胎发育早期以及胎儿器官形成敏感期无残留作用[6]。随访96个 出生儿无畸形儿。如此可见，使用LE联合阿司匹林治疗Pcos排卵障碍效果显着，经济、方便、安全，值得临床推广。