老年科糖尿病认知功能研究进展

　  作者：耿慧 钟远 作者单位：200233 上海市，上海交通大学医学院附属第六人民医院

　　【关键词】 糖尿病

　　1.1 总体认知

　　功能改变 Cukierman对近几年来有关糖尿病认知功能损伤的前瞻性研究进行了综述，大多数研究显示糖尿病患者在简易智能精神状态量表(MMSE)、修订的韦氏智力量表(3MS)及数字符号替代试验(DSS)评分均明显低于非糖尿病者，且其认知功能损伤的概率是非糖尿病者的1.5倍，未来发生痴呆的概率是非糖尿病患者的1.6倍[1]。糖尿病认知功能障碍的主要表现为：学习能力下降，记忆功能减退，语言、理解、判断等能力受影响，可伴有神情淡漠，表情呆滞，反应迟钝，严重者生活不能自理。其中学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。

　　1.2 电生理异常 老年2型糖尿病患者大脑皮层的脑电图节律变慢，糖尿病儿童的非特异脑电图异常发生率为17%～26%，而健康儿童为10%～15%。糖尿病病人的事件相关电位亦发生改变(事件相关电位是与实际刺激或预期刺激存在固定时间关系的脑反应所形成的一系列脑电波，1964年由Sutton发现)。P300是事件相关电位的重要组成成分，属于近场电位，它是受试者辨认靶刺激时在其头皮记录到的潜伏期约为300 ms的大晚期正性波，是不受刺激物理特征影响的内源性成分，与认知过程密切相关，其潜伏期长短反映了神经传导速度的改变[2]。Alvarenga等[3]的研究表明，糖尿病患者P300潜伏期延长，波幅降低，且与血糖水平和糖化血红蛋白(HbA1c)存在相关关系。

　　1.3 形态学改变 Nielon通过观察16例糖尿病患者的脑组织尸检标本发现其存在共同的病理特点：脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。Manschot等[4]在对113名糖尿病患者进行大脑的MRI检查时发现大多数糖尿病患者存在明显的脑萎缩，严重的灰质、白质病变及梗死表现。

　　2 糖尿病认知功能改变的相关因素

　　认知损伤的阈限理论认为部分调节机制受到损伤后，大脑整体功能受到影响，但未必表现出认知缺陷，其强调：，出现认知损伤症状有其生物阈限，如帕金森病要到约85%黑质纹状体神经元衰竭后才可诊断。第二，多种因素(如脑损伤、酗酒、神经中毒等)对脑组织不良影响的累积可降低出现认知症状的阈限。第三，高脑保持力(BRC)为保护性因素，降低认知症状出现的可能性，而低脑保持力是损伤性因素。根据该理论，糖尿病患者是否出现认知损伤症状和多种因素有关。

　　2.1 年龄、性别 多数研究表明糖尿病患者认知功能损伤程度与年龄存在相关，但Wang归纳分析了有关认知损伤的年龄相关性研究发现，在<60岁，>70岁糖尿病患者较少出现认知损伤，而60～70岁的患者则较多表现出认知损害，这提示糖尿病致认知功能损伤与年龄不是简单的线性累加关系[5]。此外痴呆患者中，女性发病率较男性高。

　　2.2 教育程度 受教育程序与痴呆的发病率呈负相关。教育程度高者和脑力工作者，属于高脑保持力，其皮层突触密度增加，使得脑储存库增加，可以使痴呆症状推迟4～5年。

　　2.3 高血压 目前研究结果表明，糖尿病和高血压均是认知功能损伤的独立危险因素，且都基于胰岛素抵抗，两者常伴发。Kuo等[6]的研究支持了这一点。

　　2.4 生活习惯 吸烟、饮酒可造成认知功能损伤业已证实。Grsenwood等[7]在近的一项研究中发现高脂饮食也是认知功能损害的危险因素。

　　2.5 心理因素 糖尿病经常可以带来许多心理问题，其中常见的是抑郁状态。相对于普通人群，糖尿病患者抑郁症的发病率从8.5%上升至31%，其中11%为严重抑郁。Watari等[8]在研究中心以20名糖尿病伴抑郁的患者为试验组，分别以20名糖尿病不伴抑郁的患者，34名无糖尿病无抑郁的普通人群为对照组，结果显示，糖尿病伴抑郁患者在信息处理速度方面明显弱于糖尿病不伴抑郁组;在信息处理速度和执行功能方面明显弱于对照组;而糖尿病不伴抑郁组在执行功能方面仅有稍微弱于无糖尿病无抑郁组的倾向。

　　3 糖尿病认知功能

　　改变的可能机制3.1 高血糖 慢性高血糖使糖尿病患者发生微血管并发症如视网膜病，肾病和神经病变的危险性增加，早期1项调查表明有微血管并发症或大血管并发症的糖尿病患者有显著的神经异常情况。钟远等[9]对中老年2型糖尿病早期认知功能改变进行的临床研究，认为慢性高血糖是认知功能损害的独立危险因素。Ryan等[10]亦证实通过药物介入控制糖尿病患者的代谢紊乱可提高患者的工作记忆。

　　2型糖尿病导致认知功能障碍的可能机制，一方面由于慢性高血糖的毒性作用，脑微血管数目减少，基底膜增厚，血脑屏障结构和功能改变，影响脑组织必需营养物质的运转，在灌注压降低或血流不畅时缺血缺氧性脑损害，从而损害认知功能;另一方面，高血糖可引起线粒体功能障碍，使线粒体释放细胞色素C进入细胞质增加，并进一步激活凋亡相关蛋白，从而引起神经细胞凋亡[11];此外，高血糖直接或间接作用于血管壁细胞和其基质成分，引起内皮细胞功能紊乱，从而导致斑块形成和血栓，是老年2型糖尿病合并脑梗死的危险因素[12]。

　　3.2 低血糖 大脑完全依靠血葡萄糖来供应能量，一些脑区对血糖的浓度变化非常敏感，尤其是海马。而持续严重的低血糖可导致低血糖昏迷。但关于低血糖致认知功能损伤的作用还存在争议。

　　许多研究者认为低血糖是导致认知功能损伤的重要的起始因素。大样本资料研究显示患者在持续严重的低血糖之后将发生显著的认知功能损伤，而且扩散影响大脑多个区域，如基底神经节、海马、颞区中部等[13]。研究者还指出多次发作的短暂性低血糖对大脑有蓄积作用并诱发亚临床的认知改变。

　　但是作为迄今为止大型的糖尿病患者认知功能的综合性评估，美国DCCT开展的包括1441个样本的前瞻性研究，发现尽管反复低血糖的发生率很高，但所作的一系列的神经心理学测试并没有发现重要的认知功能改变的证据。而且18年后对其中85%以上的参加者重新评估与初结果一致，尽管反复发作的低血糖导致癫痫发作或昏迷，但没有发现其和认知功能损伤存在联系[14]。关于低血糖致认知功能损伤的作用尚需要进一步的研究。

　　3.3 胰岛素 胰岛素分泌相对或不足是糖尿病发生的原因。此外，现已发现胰岛素受体蛋白在下丘脑、海马、嗅球及与认知功能密切相关的皮层表达丰富[15]，如被破坏则造成严重的学习和记忆损伤[16]。胰岛素经中介受体激活运送系统通过血脑屏障进入大脑。胰岛素受体在大脑内的浓度随增龄而下降使对运送系统的激活也随之下降，进而导致胰岛素抵抗，循环系统胰岛素水平高和中枢神经系统缺少胰岛素，而胰岛素治疗或急性提高胰岛素水平可显著改善认知功能损伤[17]。

　　3.4 炎症反应 Mari等的研究表明糖尿病认知功能损伤的患者血TNFα和IL6水平较高，且跟认知损伤程度存在相关性，TNFα水平高的患者WAISR和MMSE评分均较低[18]。动物实验也证实，IL6的过度表达加速神经细胞凋亡，并使学习能力下降[19]。

　　综上所述，糖尿病认知功能损伤是多种因素综合作用的结果。糖尿病患者认知能力下降，尤其在老年人中是一个不容忽视的医学和社会问题，认知功能降低，将不只给患者本人带来更多的痛苦和不便，也增加了治疗的难度，同时也给家庭和社会带来更大的负担。我们应高度重视糖尿病对认知功能的影响，并采取积极措施，有效防治这一并发症。

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