吡格列酮干预对糖尿病肾病患者尿单核细胞趋化蛋白1的影响

作者：印彤,朱晓晖,王粹芳,朱静仪,施岚　　作者单位：南通大学附属医院，江苏 南通
　　【摘要】目的 探讨吡格列酮对糖尿病肾病(DN)患者尿单核细胞趋化蛋白1(MCP1)的影响。方法 80例患者随机分为吡格列酮组和对照组(完成71例)。吡格列酮组加服吡格列酮15 mg/d连续6个月。服药前、服药后3个月、6个月分别留取空腹血测定血糖、糖化血红蛋白(HbA1c);留取晨尿液测定MCP1、微量白蛋白/肌酐(Alb/Cr)。结果 吡格列酮组血糖、HbA1c较治疗前有所下降，但无统计学意义(P>0.05),尿MCP 1、Alb/Cr显著降低(均P< 0.05)。结论 吡格列酮除具备降糖作用外对肾脏还有保护作用。
　　【关键词】 吡格列酮 糖尿病肾病 尿单核细胞趋化蛋白1

　　已有动物实验及临床实验证明，吡格列酮除具有改善胰岛素抵抗和降糖作用外，还具有肾脏保护作用〔1，2〕。先前研究〔3，4〕显示糖尿病患者尿单核细胞趋化蛋白1(MCP1)明显升高，并与糖尿病肾病(DN)发生发展相关。本研究旨在进一步探讨吡格列酮对DN患者尿MCP1及尿微量白蛋白/肌酐(Alb/Cr)的影响，验证其对糖尿病患者的肾脏保护作用。
　　1 对象与方法
　　1.1 对象

　　病例来自南通大学附属医院2006-2007年曾经住院的2型糖尿病(符合WHO 1999年诊断标准)患者，并且符合Mogenson糖尿病肾病Ⅲ期诊断与分期标准(尿蛋白30～300 mg/24 h)。排除心、脑血管疾病、严重高血压及高脂血症，排除泌尿系统感染及其他肾脏疾病，近期未发生糖尿病酮症酸中毒或用过肾毒性药物。所有患者均严格执行糖尿病饮食，选用口服降糖药或胰岛素等相关药物，经糖尿病综合治疗3个月，达到空腹血糖<6.4 mmol/L，餐后2 h血糖<8.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%，且血清肌酐(SCr)在正常范围内的患者80例。男40例,女40例;年龄45 ～68岁,平均(56.4±8.6)岁;病程4～19年,平均(10.8±3.2)年。共完成71例，失访9例，其中吡格列酮组失访3例，对照组失访6例。两组患者血压、体重指数均无显著性差异。
　　1.2 方法

　　1.2.1 标本采集

　　在控制饮食、运动治疗的基础上，80例患者随机分为吡格列酮组(n=37)和对照组(n=34)。两组均使用胰岛素促泌剂或胰岛素治疗，吡格列酮组在此基础上加服吡格列酮15 mg/d，连续6个月。服药前、服药后3个月及6个月分别留取空腹血测定血糖、HbA1c;留取晨尿液测定MCP1、Alb/Cr。盐酸吡格列酮(商品名瑞彤)连云港德源药业有限公司产品;尿MCP 1试剂盒，美国Beckman公司产品;尿白蛋白试剂盒由上海德波生物技术有限公司提供。
　　1.2.2 尿MCP1水平的测定
　　实验前后留取晨尿10 ml，2 000 r/min，离心5 min，取上清500 μl储存于冰箱中，集中待测。采用OE免疫吸附试验方法检测，严格按照试剂说明书操作。
　　1.3 统计学处理
　　所有样品均检测3次;SAS8.1统计软件分析数据;计量资料以x±s表示，采用方差分析。
　　2 结 果
　　吡格列酮组血糖、HbA1c较治疗前有所下降，但无统计学意义(P>0.05)，与干预前及对照组相比吡格列酮干预后患者尿MCP1显著下降(P<0.05)，Alb/Cr显著降低(P<0.05)。 见表1。表1 两组的一般资料及尿MCP1、Alb/Cr检测结果(略)

　　3 讨 论
　　MCP1是趋化性细胞因子CC亚家族成员之一,由单个核细胞及其他非白细胞所分泌，其主要功能是趋化单核/巨噬细胞至炎症部位。正常肾脏中系膜细胞、肾小管上皮细胞、肾小球内皮细胞等均可分泌微量的MCP1，炎症时表达升高,其表达依赖于细胞核因子NFκB及转录因子AP1的协调作用。有研究证实DN存在着炎性细胞如单核/巨噬细胞的浸润和炎症介质水平升高，炎症可能单独或作为某一环节在DN的发病机制中起关键作用〔5〕;也有人认为MCP1作为单核/巨噬细胞特异性趋化因子，可引起单核/巨噬细胞在肾脏中广泛浸润，与ECM的沉积、肾小球硬化及肾间质纤维化密切相关〔6〕。DN患者及糖尿病鼠的肾组织中MCP1基因及蛋白的表达明显增高,是DN进展的重要特点〔3，4〕。糖尿病时肾脏固有细胞分泌MCP1增强,大量MCP1可促使单核/巨噬细胞在肾脏广泛积聚,激活黏附分子，诱导细胞增生、活化，产生大量胶原和细胞外基质沉积,终导致DN的发生发展。尿MCP1由肾脏局部产生，其含量反映了肾脏中MCP1的表达程度;在动物实验和临床研究中已证明尿MCP1水平升高与尿蛋白及肾脏病变的严重程度呈正相关，而抑制MCP1的表达和活性则有望减轻肾脏损害〔7〕。
　　盐酸吡格列酮属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，通过核内过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)，增加外周组织对胰岛素的敏感性，降低血糖〔8〕。近研究表明吡格列酮除发挥降糖作用外，还显示出独特的靶器官保护效应，有助于预防和治疗糖尿病血管病变〔9〕。本研究结果显示，吡格列酮治疗后尿Alb/Cr下降，尿MCP1显著降低。提示吡格列酮除具备降糖作用外还能对肾脏起到保护作用。
　　因此，吡格列酮能延缓糖尿病所致的肾损害的进展、保护肾功能，为阻止或延缓肾脏病进展提供了新的用药思路。
　　【参考文献】
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　　8 武晓泓，刘 超，周红文，等.盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病的临床研究〔J〕.江苏医药，2004;30(3)：1957