群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用

作者：王雅葳，姜德春
　　【关键词】 群体药代动力学 儿科 临床药理学
　　儿童是一特殊人群，他们的各种生理指标与成人有很大的不同。但在临床实践中，人们往往是参照成人剂量来指导儿童的用药，这严重的威胁着儿童的身体健康，个体化给药方案的建立刻不容缓。在这一方面，群体药代动力学是其强有力的工具。
　　1.1 群体药代动力学简介
　　群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药代动力学参数的统计分布及影响因素的药代动力学分支学科[1]。大量的研究表明，在一个患者群体内药代动力学参数存在着很大的变异性。群体药代动力学是研究群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定的药代动力学和药效动力学的整体特征，求算药代动力学群体参数即参数典型值;观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小;评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等[2]。
　　群体方法能定量描述这种群体内的变异，并且用患者的协变量，如年龄、体重、疾病状况等来解释。群体药代动力学参数包括药代动力学参数的群体均值及它的方差(或标准差)，群体分析法应用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究参数的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。
　　将PPK的研究方法，设计成不同的计算机程序或软件，使得庞杂的数据和繁杂的计算变得简洁实用。市面上已有不少技术成熟的专业软件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及国产软件等，其中NONMEM和USC*PACK软件是目前国际上研究PPK的主流软件，已得到美国FDA认可。NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等应用NONMEM非线性混合效应模型法，用FORTRAN语言编制的NONMEM程序，该程序可建立药代动力学统计学联合模型，对PPK参数进行估算。NONMEM能够同时对多种因素进行综合考虑，用可靠的假设检验手段判断各因素是否对药代动力学过程有显著性影响，还可定量固定效应因素影响的大小。USC*PACK软件是1995年以Jelliffe为首的美国南加州大学应用药代动力学专家组编制的PPK应用程序，它是应用非参数大期望值法(NPEM)和迭代二步贝叶斯法(IT2B)法编制的应用程序。两种软件各具特色：NONMEM可以区分并量化各影响因素对PPK参数值的影响，可以估算个体间和个体内差异，提高PPK参数值的准确性和群体针对性;而USC*PACK则侧重于临床应用方面，界面友好、图形清晰、使用方便，便于临床推广使用。
　　1.2 群体药代动力学的特点

　　群体药代动力学的特点如下：(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析;(2)应用于临床前的群体数据分析以及种属之间的外推;(3)可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析;(4)对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选择提供指南;(5)群体模型的建立可为临床试验计划的仿真提供基础;(6)有助于临床各期试验中对于药物动力学药效动力学相关关系的研究[1]。
　　1.3 群体药代动力学的意义

　　针对治疗指数较小、个体差异较大、血药浓度与不良反应间关系复杂的药物，则需进行治疗药物监测(TDM)。群体药代动力学，使零散的血药浓度测定结果可用于群体参数值的估算，更加切合临床实际[1]。TDM的核心是个体化治疗，通过对药物浓度检测结果的分析，了解药物的药代动力学特征，指导临床合理用药。个体化给药的关键是获得理想的个体参数，常用的方法需在一个给药间隔内至少取8～13个血样，由测定的浓度数据估算个体参数，即传统的药代动力学研究，此法的效果较好，结果准确，但取样点太多，不适合临床环境，患者不易接受。而群体药代动力学研究则是将患者的1～2个血样带入PPK模型中进行数学拟合，然后较准确的推算出个体参数，优化给药方案。该种方法取样点少，适合临床开展，易为病人接受，但是该种方法并不是的，其结果只是经过数学拟合得出的估算值，临床中还应监测患者的实际情况。
　　1.4 儿童的临床药理学特征

　　儿童具有与成人不同的生长代谢过程，随着日龄的增长各种生化指标迅速变化，这种变化对药物的药理性质起着重大的影响。因而不能简单的将成人剂量机械的推算用于儿童，否则将导致治疗的失败或毒性反应的发生。儿童特别是新生儿具有以下生理和药理特点：酶系统不足或缺乏;细胞外液容积较大，新生儿细胞外液约占体重的35%左右，较成人所占比例为大，药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药物的生物半衰期延长;药物的分布容积与血药峰浓度成反比;血浆蛋白与药物结合能力弱;肝肾功能发育不全。鉴于以上特点，PPK在儿童药物研究中的优势在于：取样少，对于儿童这个特殊的群体更符合伦理;样本采集很灵活，减少了对患者的不利影响。所以PPK应该是我国新药临床试验和治疗药物监测等方面的重要工具。
　　2 PPK在儿童临床药理学中的研究成果

　　我国的儿童药物PK参数较为缺乏，在临床中常是参考成人的参数，这对患儿来说是极不公平的，患者和医生都冒有极大的风险。因此PPK改变了以往多次取血获得PK参数的途径，给儿童患者带来了福音，可以获得以往不可能得到或不易得到的PK参数，极大的促进了儿童个体化用药的进程。在临床中，针对一些“治疗窗”比较窄，同时又需要长期服用的药物，以及一些需要联合使用的治疗药物(如抗生素类中的阿米卡星、头孢拉定等;氨茶碱;地高辛;甲氨蝶呤;免疫抑制剂中的环孢素;抗癫痫药中的卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥等)进行儿童PPK研究并已取得了一定的成果。
　　早在2000年夏东亚等[3]用贝叶斯反馈法，估算先天性心脏病室间隔缺损全麻体外循环下室缺心内修复术后2例患儿的PPK参数。用1个血药浓度样本反馈估算的PK参数与经典PK方法估算结果之间无显著性的差异，可满足临床个体化给药方案的需要。该研究是我国较早的儿童PPK研究，为开展PPK的研究起到了促进作用，随后越来越多的学者投入到了这一领域的研究中。
　　2.1 抗生素
　　2001年，王珏等[4]就进行了不同日龄新生儿阿米卡星的群体药动学研究。他们选取39例肝肾功能正常的不同日龄的患儿(其中男23例，女16例，胎龄31～42周，年龄1～27 d，体重1.3～4.3 kg)。对患儿施以阿米卡星7.5 mg/kg的剂量加入20 mL葡萄糖氯化钠注射液静脉滴注30 min，滴后0～24 h内静脉取血2～4次，每次2 mL，分离血清后立即用荧光偏振免疫分析法测定血药浓度。根据测得的血药浓度建立药动学模型和统计学模型，采用广义小二乘法使得目标函数极小，得到群体参数的极大似然值。研究结果表明，胎龄显著影响新生儿对阿米卡星的清除，与足月儿相比，早产儿的清除能力弱，其半衰期比足月儿延长15倍以上，而且随着日龄的增加清除能力的提高却慢得多。另外，研究结果还表明，日龄同样对阿米卡星的清除有明显影响，新生儿期生长发育迅速，对药物的处置能力也在不断变化之中，围产儿与7 d以上新生儿的药动学参数有显著差异，而且个体差异也大得多，在临床用药时日龄的影响也不容忽视。由此可见儿童用药剂量要因人而异，而群体药代动力学正是为实现这一目标提供了强有力的理论依据和可操作的方法。
　　2.2 抗癫痫药物
　　2.2.1 苯妥因钠 2003年，王珏等[5]又针对儿童苯妥因进行群体药代动力学研究。苯妥因由于其非线性动力学过程使剂量和血药浓度较难控制，给药方案个体化显得尤为重要。药物在儿童的体内过程有别于成人，而经典药代动力学研究又不宜进行，给临床保证疗效和减轻不良反应带来困难。该研究遵循群体药代动力学的基本思想，采用Monte Carlo法编制群体药代动力学分析程序进行数据分析，提取群体和个体的药动学参数，供临床参考。
　　2.2.2 丙戊酸钠 2003年，姜德春等[6]进行癫痫儿童丙戊酸钠群体药代动力学的研究。在该研究中首先利用USC*PACK软件的非参数大期望程序(NPEM)建立PPK模型，然后应用贝叶斯(Bayesian)反馈法进行PPK模型的验证。以PPK模型为基础，结合新病人的个体生物学特征，以1或2个血药浓度作为反馈，可得比较准确的个体PK参数，预测血药浓度，制订个体化给药方案。该研究方法中，93%的预测浓度的预测误差控制在30%以内，其中62%预测浓度的预测误差控制5%以内。所以在临床无特别严格的要求时，此预测可被临床所接受。用PPK模型和贝叶斯方法预测血药浓度是成功的。另外，他们还运用了非线性混合效应模型(NONMEM)法进行了丙戊酸钠的儿童PPK的研究，并成功的建立了中国癫痫儿童丙戊酸钠的PPK模型[7]。
　　2.2.3 苯巴比妥 2007年，王刚等[8]通过临床数据研究儿童苯巴比妥的群体药动学。他们采集了298例儿童癫痫患者服用苯巴比妥常规治疗监测的数据资料，利用临床给药个体化系统程序(CPKDP)分析药动学参数，结合贝叶斯反馈法及二步迭代法估算儿童个体药动学参数。考察癫痫儿童苯巴比妥群体药动学主要参数Ka、Vd、CL在单用苯巴比妥组分别为0.351/h、0.452 L/kg和5.135 L/(h·kg);性别、身高以及用药、用药持续时间未见明显影响;儿童年龄、体重、合并丙戊酸钠(VPA)、氯硝西泮(CNP)、托吡酯(TPM)、苯妥因(PHT)、卡马西平(CBZ)为影响苯巴比妥清除率的重要因素，其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率，而CNP、TPM则会降低其清除率。根据癫痫儿童的群体药代动力学模型，结合患儿的年龄、体重、服药剂量以及合并用药等资料，可估计其清除率，预测患儿体内的药物浓度，制定个体化给药方案。
　　2.2.4 卡马西平 2007年，王刚等[9]运用非线性混合模型法研究卡马西平在癫痫儿童中的群体药代动力学。他们采集了866例儿童癫痫患者服用卡马西平(CBZ)常规治疗及监测的资料数据，利用米氏一级消除药物动力学模型，非线性混合效应模型程序(NONMEM)估算癫痫儿童服用CBZ的群体药动学参数。该研究得到的结果如下：群体药动学主要参数Ka、Vd和CL的值分别为0.091/h、0.502 L/kg和0.046 L/(h·kg);性别、身高以及合并氯硝西泮、托吡酯对CBZ清除率未见明显影响;儿童年龄、体重、肝肾功能异常以及合并丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥因为影响CBZ清除率的重要因素，并且均增加CBZ的清除率。
　　2.2.5 拉莫三嗪 2008年，张坤等[10]建立癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学模型。他们采用非线性混合效应模型(NONMEM)进行PPK研究，按照一室一级吸收和消除模型建立模型，用平均预测误差、平均方差、标准平均预测误差、平均根方差及加权残差作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标，对基础模型和终模型的预测效能进行比较。经过内部验证和外部验证，所建立的终模型有良好的稳定性和预测效能。应用NONMEM软件成功的建立了我国癫痫儿童拉莫三嗪的PPK模型。
　　直至现在，我国学者已经成功的建立了丙戊酸钠、苯妥因、苯巴比妥、拉莫三嗪、甲氨蝶呤等药物的PPK模型[311]，特别是在癫痫患儿的治疗方面做出了突出的贡献。通过上述的研究，我们可以了解到儿童的药动学参数因人而异，差别很大。为了提高儿童用药的安全性、有效性，我们必须建立更多药物的儿童群体动力学模型。
　　3 PPK在儿科药理学中的问题与展望
　　儿童不是成人的缩影，无时无刻不在生长发育，不同年龄段的药动学参数(PK)变化比成人复杂得多。而且儿童稚嫩，病情往往凶险，瞬息即变，迫切需要得到个体的PK参数，以求个体化用药。目前在我国存在临床药师缺乏、医生参与TDM少、相关论文和科研成果少、国际会议交流参与少等[12]问题。与国外同领域的研究相比，我国在该领域起步较晚而且监测的药物较少。国外近几年已不再仅对一些常规药物进行PPK研究，而是越来越多地对药进行PPK研究，旨在建立较为完整的儿童PPK模型，这大大提高了儿童用药的安全性与有效性。例如甲磺酸依马替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，该药可用于儿童的慢性白细胞样白血病，Menon Andersen等[13]运用PPK的相关知识研究了该药在儿童这一特殊群体中的药动学参数。该研究得到的结果：CL/F(L/h)=10.8*(WT/70)(0.75)，V/F(L)=284×(WT/70)和D1(duration of zero order absorption，imatinib)(h)=1.67。经研究发现，体重是影响药动学差异的主要因素，而年龄对PK参数无明显影响。又如Nguyen L等[14]对儿童造血祖细胞移植术患儿服用百消安的剂量的研究。经研究发现，患儿体重与百消安在体内的清除率是对数线性关系，而与年龄、性别等因素无明显关系。这一结果与以往基于年龄决定药物治疗剂量的方法有很大的不同，基于PPK结果的给药方案是更科学、的方法。
　　在我国，开展儿童群体药代动力学研究的单位不多，从事该领域研究的人员较少。开展此类研究的单位主要有北京大学药学院、北京大学医院、首都医科大学宣武医院、浙江大学药学院、浙江大学医学院附属儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院等。这些研究者利用大量常规TDM的零散数据，应用PPK研究相关软件，建立了一些药物的PPK模型，为制定儿童个体化给药方案，为儿科临床用药从以往的经验疗法提高到科学的个体化用药模式做出了重要的贡献，促进了我国儿科临床药理学和临床药学的发展。
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