肿瘤干细胞与肿瘤的研究进展

　作者：童莉，潘波
　　【摘要】 目前肿瘤干细胞的研究已成为全球肿瘤研究的新方向，将对肿瘤研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响，本文就肿瘤干细胞的相关概念及其与肿瘤发生、发展的关系作一综述，为在该领域进行深入研究提供理论参考。
　　【关键词】 肿瘤干细胞;肿瘤

　　肿瘤特别是恶性肿瘤是危害人类健康的一类严重疾病。关于肿瘤的发生、发展、侵袭、转移一直是医学研究的热点。近年来，通过对造血系肿瘤的研究发现，肿瘤细胞的生长繁殖和干细胞之间有许多惊人的相似之处，提出了肿瘤干细胞学说[1]，认为肿瘤中存在肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、侵袭、转移及耐药的决定因素，代表了肿瘤的主要生物学特性[2]。这一现象也在实体瘤中得到了证实。目前，肿瘤干细胞的研究已成为全球肿瘤研究的新方向，将对肿瘤研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响，本文就肿瘤干细胞的相关概念及其与肿瘤发生、发展的关系作一综述。
　　1 肿瘤干细胞简介
　　1.1 肿瘤干细胞的概念 早在150年前就有病理学家(如Cohnheim，Durante)提出肿瘤可能起源于少数组织干细胞[3]。1958年，Hewitt[4]研究发现只有0.1%～1%的白血病细胞可以在体外形成克隆。在随后的实体瘤(乳腺癌、卵巢癌、肺癌、神经母细胞瘤)研究中，hamburger等[5]也发现仅有1/1000或1/5000的肿瘤细胞在琼脂中形成克隆。因此可以得出结论：肿瘤并不是由均一的肿瘤细胞构成，其中只有部分肿瘤细胞具有致瘤性。而以往的传统观点认为每个肿瘤细胞都有无限的增殖能力。2001年，肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)这一概念被正式提出。CSC是指存在于肿瘤组织中的极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。目前，已从急性髓性白血病[6]、多发性骨髓瘤[7]、乳腺癌[8] 、脑肿瘤[9、10]、非小细胞肺癌[11] 、黑色素瘤[12]和前列腺癌[13]等多种类型的肿瘤组织中成功分离鉴定了特异的肿瘤干细胞。我国黄强等[14]也从人脑胶质瘤组织中分离并培养了肿瘤干细胞。以上研究充分证实了肿瘤干细胞的存在。
　　1.2 肿瘤干细胞的特点及起源 肿瘤干细胞主要具有如下特点：(1)极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞;(2)不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤;(3)具有与非致瘤细胞不同的表面标志;(4)在肿瘤中的所占的比例较少。从以上特点可以看出，肿瘤干细胞所具有的自我更新及广泛增殖、分化能力与正常干细胞非常相似。而且研究表明，两者都表达端粒酶活性，并具有相似的调节机制，如Wnt和Shh等信号通路均参与了肿瘤干细胞和正常干细胞的调节。因此目前有许多研究者认为肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的恶性转化[10-13,15]，当正常干细胞积累多次突变后就获得了不确定的增殖能力而转化成肿瘤干细胞，并终形成肿瘤。但有部分研究者认为肿瘤干细胞的产生是由已分化了的子代细胞再次激活干细胞的程序，即去分化的结果。有研究[16]将大鼠成熟肝细胞标记，再给予致癌剂。数周后发现，这些标记细胞表达了癌前期细胞的表面标记物。说明病灶是由成熟细胞去分化造成的。在胃癌及甲状腺癌的类似研究中亦有细胞去分化的实验证据[17、18]。因此，肿瘤干细胞的起源并不完全肯定，有待进一步的研究，也许两种方式都存在，或者组织类型的差异、所处微环境的不同都可能对其肿瘤干细胞的起源方式造成影响。近，还有研究者认为细胞融合可能在肿瘤干细胞的发生过程中也起着重要的作用[19]。
　　2 肿瘤干细胞与肿瘤

　　2.1 肿瘤干细胞与肿瘤的发生、发展 目前认为肿瘤组织一般由三种细胞成分构成：(1)具有无限增殖能力和形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞,即肿瘤干细胞; (2)具有有限增殖能力但不能形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞; (3)上述两种能力都丧失的肿瘤细胞。如前所述，普通肿瘤细胞没有致瘤性，只有肿瘤干细胞才是肿瘤生长的初始驱动细胞。肿瘤的转移也是肿瘤干细胞选择相宜的组织器官“定居”的过程。Deng等[20]发现由于干细胞缺乏HLA抗原，异体干细胞移植后可长期存活于受体组织中。由此可以推测，肿瘤干细胞可能也缺乏HLA抗原，从而在转移过程中可以逃脱机体免疫系统的监视，出现“免疫逃逸”现象。肿瘤治疗后的复发同样也是由于肿瘤干细胞没有被完全消灭而导致的结果。从理论上来说，只要剩余一个肿瘤干细胞就足可以导致肿瘤的复发。因此，可以说肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展的源泉。
　　2.2 肿瘤干细胞与肿瘤的治疗 肿瘤的治疗一直是医学研究的热点。传统治疗的对象是肿瘤的整体，通过手术消减瘤体，药物杀灭肿瘤或抑制生长，但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性, 其生长依赖于少量干细胞样的细胞(肿瘤干细胞)。如果肿瘤干细胞能被消灭，则其余肿瘤组织细胞将会逐步凋亡;反之肿瘤仍将复发。因此，肿瘤干细胞才是我们治疗的主要靶点。
　　目前许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。而肿瘤干细胞能够凭借其表达高水平抗凋亡蛋白(如bcl一2)、膜转运蛋白(如ABC转运、多药抗性蛋白)及绝大部分处于细胞静止期的特性，逃脱药物的杀伤作用，因此肿瘤干细胞有比普通肿瘤细胞更强的耐药性。Guzman等[21]的研究就表明人白血病干细胞对阿糖胞苷的抵抗力强于其他白血病细胞。以上因素不仅降低了疗效，也是导致肿瘤复发的重要原因。因此，目前我们迫切需要设计针对肿瘤干细胞的治疗方案。在信号途径的研究中寻找新的诊治靶点是方向之一，另外，诱导分化亦是思路之一。
　　3 问题和展望
　　肿瘤干细胞学说的提出，为我们指出了新的肿瘤治疗的靶点。但目前在这一领域还有许多问题需要进一步研究和阐明，如：肿瘤干细胞是否在各种组织中均存在，其基因表达上的差异如何;肿瘤干细胞是否是肿瘤发生的普遍机制;有哪些信号途径参与了肿瘤干细胞的调节。相信随着研究的进一步深入和以上问题的逐步阐明，人们终将攻克癌症这一世界难题。
　　【参考文献】
　　[1] Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells[J]. Nature. 2001, 414(6859):105～111.

　　[2] Couzin J. Medicine. Tracing the steps of me[x]tastasis, cancer's menacing ballet[J]. Science. 2003, 299(5609):1002～1006.

　　[3] Sell,S. (2004) Stem cell origin of cancer and differentiation therapy. Crit.Rev. Oncol[M]. Hematol., 51, 1～28.

　　[4] Hewitt HB. Studies of the dissemination and quantitative transplantation of a lymphocytic leukemia of CBA mice[ J ]. B r J Cancer, 1958,12: 378～401.

　　[5] Hamburger AW，Salmon SE.Primary bioassay of human tumor stem cells[J].Science，1997，197(4302)：461～463.

　　[6] Boneet D，Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originate from a primitive hematopoietic cell[J].Nature Medicine, 1997, 3(7):730～737.

　　[7] William M，Jones RJ.Characterization of clonogenic multiple myeloma cells [J].Blood，2004，103(6) :2332～2336.

　　[8] Muhammad AH，Wicha MS，Adalbeno BH，et a1.Prospective identification of tumorigenic breast cancer cell [J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(7) :3983～3988.

　　[9] Singh SK，Clarke ID，Terasaki M，et a1.Identification of a cancer stem cell in human brain tumors [J].Cancer Research，2003，63(18) :5821～5828.

　　[10] Singh SK，Hawkins C，Clarke ID，et a1.Identification of human brain tumor initiating cell [J].Nature，2004，432(7015) :396～401.

　　[11] Kim CF，Jackson EL，Woolfenden AE，et a1.Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer [J].Cell，2005，121(6) :823～835.

　　[12] Fang D，Nguyen TK，Leishear K，et a1.A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas [J].Cancer Res，2005，65(20) :9328～9337.

　　[13] Collins AT，Berry PA，Hyde C，et a1.Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells [J].Cancer Res，2005，65(23) :10946～10951.

　　[14] 黄强，董军，朱玉德等.人脑胶质瘤组织中分离与培养肿瘤干细胞[J].中华肿瘤杂志，2006，28(5):331～333.

　　[15] van der Pol MA， Feller N，Roseboom M，et a1.Assessment of the normal or leukemic nature of CD34+ cells in acute myeloid 1eukemmia with low percentages of CD34+ cells[J].Haematologica，2003，88(9) :983～993.

　　[16] Goumay J,Auvigene I，Pichard V.In vivo cell lineage analysis during chemical hepatocarcinogenesis in rats using retroviral mediated gene transfer：evidence for dedifferentiation of mature hepatocytes [J].Lab Invest,2002,82(6) :781～788.

　　[17] Kirchner T, Muller S, Hattori T. me[x]taplasia, intraepithelial neoplasia and early cancer of the stomach are related to dedifferentiated epithelial cells defined by cytokeratin～7 ex[x]pression in gastritis[J]. Virchows Arch,2001,439 :512～522.

　　[18] Minagawa A, Litaka M, SuzukiM. A case of primary mucoepidermoid carcinoma of the thyroid: molecular evidence of its origin [ J ]. Clinical Endocrinology, 2002, 57 :551～556.

　　[19] 陈骅，黄强，董军等.肿瘤起源细胞学说与争论[J].肿瘤，2006,25(6) :779～784.

　　[20] Deng W，Han Q，Liao L，et a1.Allogeneic bone marrow～derived flk～1+Sca～l～mesenchymal stem cells leads to stable mixed chimerism and donor～specific tolerance [J].Exp Hematol，2004，32(9) :861～867.

　　[21] Guzman ML，Swiderski CF，Howard DS，et al.Preferential induction of apoptosis for primary human leukemie stem cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2002，99:16220～16225.