曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用

　　作者：陈宇 张露萍 孟召辉
　　【摘要】曲美他嗪(TMZ)，初是一种有效的和耐受良好的抗心绞痛药物。随着临床中的广泛应用，发现TMZ对缺血心肌几乎都有一定的保护作用。常规药物对患者血流动力学有较为明显的影响，而越来越多的临床研究聚焦在TMZ的代谢调节，对SMZ的研究资料进行回顾，有利于指导临床实际工作。文中综合了TMZ的心肌保护机制、目前院内病人使用TMZ情况、不良反应等信息。
　　【关键词】曲美他嗪 心血管疾病 心肌缺血

　　【Abstract】 Trime[x]tazidine(TMZ), initially, is an effective and well-tolerated antianginal drug. It’s said that TMZ possesses protective properties against almost all ischemia-induced heart injuries, under the development of its clinical application. For hemodynamic changes resulted from conventional anti-angina drugs, growing focus on me[x]tabolic modulation in recent years in clinical research urged an up-to-date review of the literature study on TMZ, which contributes to be introduction for clinical utilization. This article reviewed the comprehensive and critical information about the mechanisms of TMZ in myocardioprotection, the current usage of TMZ in in-hospital patients undergoing cardiovascular diseases and its side effects as well.

　　【Keywords】 trime[x]tazidine cardiovascular diseases myocardium ischemia

　　据WHO的报道，心血管疾患死亡总人数在发达国家是地一位，在发展中国家仅次于脑血管疾病而占第二位。心血管疾患中有很大一部分与起心肌缺血有关。常规治疗心肌缺血的药物包括β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，硝酸酯类等。这些药物有望对心肌氧气的供需失衡进行修复，但常常会引起患者血流动力学较为明显的改变。这些药物不能持续维持供需平衡，进而使某些患者接受药物治疗后还需要进行血管重建的手术治疗。亟需有一种新的药物可以改善这种不良影响，而TMZ是一种新型的代谢类药物，不对血流动力学产生影响，通过在细胞水平上发挥作用，其优势在于通过改变能量代谢从而改善缺血心肌的代谢。其在稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心肌病等心血管疾病领域均有独特的疗效。
　　1 心肌保护机制

　　TMZ作为哌嗪类衍生物，是一种新型的影响心肌代谢类药物。已有的研究证实，TMZ可以通过抑制细胞内部线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制游离脂肪酸-β2氧化，从而增强葡萄糖的有氧氧化[1]，使心肌对脂肪酸的利用率降低，相对维持细胞内的ATP水平，从而优化心肌能量代谢[2];也可通过抑制细胞内Na+、Ca2+的超载、抑制氧自由基的产生、减轻细胞内酸中毒[3]，通过干预细胞膜脂质合成从而保护细胞膜稳定、改善内皮功能[4]，通过氧自由基连接的组织因子生长途经调节NADPH-氧化反应来抑制心肌纤维化[5]，减少心肌细胞凋亡;抑制高甘油三酯导致的内皮素-1的释放，进而抑制一氧化氮，从而促进心肌缺血损伤的恢复[6]，终实现心肌保护。
　　2 临床应用研究

　　2.1 心绞痛
　　约一半的缺血性心脏病患者以慢性稳定型心绞痛为症状，它是冠心病中常见的类型。TMZ初是作为一种抗心绞痛药物应用于临床，主要用于稳定型心绞痛。研究发现[7]TMZ 20mg/次，3次/天，持续3个月，能显著降低患者每周心肌缺血发作次数，增加运动量，不曾引起心率血压乘积的变化，这提示TMZ治疗稳定型心绞痛不引起血流动力学的改变，其运动耐量改善是在心肌细胞水平上直接抗缺血作用的结果。大量研究发现，TMZ可以应用于治疗稳定型心绞痛。因此，欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)在《稳定型心绞痛治疗指南》中将TMZ作为代谢类药物用于治疗稳定型心绞痛。
　　2.2 心肌梗死

　　TMZ可能通过增加副交感神经活性，改善急性心肌梗死(AMI)早期电活动紊乱[8]。通过次极量运动、多普勒超声心动图、平板试验和24h动态心电图等测定，发现应用TMZ的心肌梗死患者在短期内运动耐量就可得到明显改善，并且TMZ还可以降低AMI 患者心室后电位，而对血压、心率无影响，TMZ可通过增强AMI副交感神经的活性，调节交感—迷走神经的平衡，从而改善AMI早期电活动紊乱，提高心功能，改善运动耐量[9]。在溶栓前给予40mgTMZ，然后维持治疗，结果显示TMZ可减少再灌注心律失常，缩短肌酸磷酸激酶恢复正常的时间，加快肌酸磷酸激酶上升到峰值的速度，而且治疗180d后，超声提示患者的收缩末期容积明显减小[10]。AMI溶栓患者服用TMZ(60mg/d)，通过心电图损伤心肌的QRS 指数和释放进入循环中的肌酸激酶等指标显示TMZ能有效抑制脂质过氧化和减轻心肌再灌注损伤[11]。诸多临床实践表明TMZ用于AMI的患者，可以减少再灌注损伤或梗死面积，而且还影响心肌梗死后的心脏重塑，这些对心肌梗死的治疗有积极意义。
　　2.3 心力衰竭

　　大量临床研究发现，TMZ可明显改善传统治疗药物引起的血流动力学等变化的不良作用，在治疗心衰方面是具有发展潜能和优势的[12]。20mg/次，3次/天，可明显改善糖尿病心衰患者的心室功能[13]。
　　2.4 心肌病
　　Tuunanen等[14]选了19位糖尿病特发性扩张型心肌病患者，用随机、单盲法将其分为2组，TMZ组12人，对照组7人，治疗3月后，TMZ组患者的射血分数增加，β-氧化比率常数减少10%，TMZ减少胰岛素抵抗。
　　2.5 其它

　　2型糖尿病伴多支冠脉血管病变，左室射血分数低于正常值，TMZ 20mg，3次/d，3月后，患者的收缩期室壁增厚和射血分数明显增加[15]。一项前瞻性、随机性研究发现，在经皮冠脉穿刺术前一次性口服负荷量的TMZ可以明显降低由PCI诱发的心肌梗死[16]。服用TMZ或安慰剂，结果显示TMZ对99mTc的摄取率较对照组明显增加，显示TMZ通过优化心肌代谢，改善冬眠心肌的面积[17]。临床上，P波的持续时间和离散度是预测心房颤动发生的一个无创性的监测指标。临床观察发现TMZ 20mg/次，3次/天，能改善P波的持续时问和离散度，改善左房的直径和左室射血分数，从而提示其具有阻止心房颤动发生的作用，可能具有一定程度的抗心律失常[18]。一项随机、双盲、前瞻性的研究方法发现，心肺转流条件下进行冠状动脉旁路移植，术前2周给予TMZ60mg/天，可以显著减少抗氧化物酶系统的浓度，并且不引起患者血液动力学改变[19]。
　　3 不良反应

　　TMZ的不良反应多表现为消化道症状，且患者多能耐受。回顾性研究发现，TMZ能诱发帕金森综合征锥体外系不良反应的发生，且多在老年患者中出现。个案报道TMZ诱发舞蹈病。
　　4 小结

　　“代谢调制”曾在心绞痛佳治疗方案中黯然失色，而今TMZ通过这种特殊的“代谢调制”来保护缺血心肌，同时也不影响患者心脏血流动力学，这是“代谢调制”药物中尤为值得的一种新药[20]。传统的抗心肌缺血药(如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂)主要是通过减慢心率、降低血压来降低心肌耗氧量以改善心肌缺血症状，其不良反应却限制了常规的影响血流动力学变化的药物的使用。而TMZ与其有显著不同，它不影响血流动力学，不影响心率、血压，无负性肌力作用，耐受性好，可有效减少心绞痛发作次数和使用硝酸甘油频次，还可改善左室舒张功能和收缩功能，对严重缺血性心肌病和急性心肌梗死有辅助治疗价值，具有预防心律失常的作用，同时也出现了对锥体外系传导的运动功能有不利影响的情况。TMZ可能是治疗HF的有效策略，但是需要更多的随机对照临床试验对其治疗效果进行验证。因此，虽TMZ是值得推广应用于临床，但是还需要进一步临床研究观察。
　　参 考 文 献
　　[1]Fragasso G, Spoladore R, Cuko A, et al. Modulation of fatty acids oxidation in heart failure by selective pharmacological inhibition of 3-ketoacyl coenzyme-A thiolase[J]. Curr Clin Pharmacol, 2007, 2(2):190-6.

　　[2]Bertomeu-Gonzalez V, Bouzas-Mosquera A, Kaski JC. Role of trime[x]tazidine in management of ischemic cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol, 2006, 98(1):19J-24J.

　　[3]Onay-Besikci A, Ozkan SA. Trime[x]tazidine revisited: a comprehensive review of the pharmacological effects and analytical techniques for the determination of trime[x]tazidine[J]. Cardiovasc Ther, 2008, 26(2):147-65.

　　[4]Park KH, Park WJ, Kim MK, et al. Effects of trime[x]tazidine on endothelial dysfunction after sheath injury of radial artery[J]. Am J Cardiol, 2010,105(12):1723-7.

　　[5]Liu X, Gai Y, Liu F, et al. Trime[x]tazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway[J]. Cardiovasc Res, 2010, 88(1):150-8.

　　[6]Monti LD, Allibardi S, Piatti PM, et al. Triglycerides impair postischemic recovery in isolated hearts: roles of endothelin-1 and trime[x]tazidine[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001, 281 (3): H1122-H30.

　　[7]Detry JM, Leclercq PJ. Trime[x]tazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring[J]. Am J Cardiol, 1995, 76(6 Supply 1): 8B-11B.

　　[8]Napoli PD, Giovanni PD, Gaeta MA, et al. Trime[x]tazidine and reduction in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopathy: a post hoc analysis of the Villa Pini D’Abruzzo trime[x]tazidine trial[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2007, 50(5): 585-9.

　　[9]zdemir R, Tuncer C, Aladag M, et al. Effect of trime[x]tazidine on late potentials after acute myocardial infarction [J]. Cardiovasc Drugs Ther,1999,13(2): 145-49.

　　[10]Güler N, Eryonucu B, Günes A, et al. Effects of trime[x]tazidine on submaximal exercise test in patients with acute myocardial infarction[J].Cardiovas Drugs Ther, 2003, 17(4): 371-4.

　　[11]Tereshchenko SN, Golubev AV, Kositsyna IV, et al. Trime[x]tazidine in complex therapy of acute myocardial infarction at the background of diabetes mellitus type 2[J]. Kardiologiia, 2006, 45(1): 31-3.

　　[12]Gao DF, Ning N, Niu XL, et al. Trime[x]tazidine: a me[x]ta-analysis of randomised controlled trials in heart failure[J].Heart, 2011, 97(3): 278-286.

　　[13]Gunes Y, Guntekin U, Tuncer M, et al. Improved left and right ventricular functions with trime[x]tazidine in patients with heart failure: a tissue Doppler study[J]. Heart Vessels, 2009, 24(4): 277-82.

　　[14]Tuunanen H, Engblom E, Nauru A, et a1. Trime[x]tazidine, a me[x]tabolic modulator, has cardiac and extraeardiae benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Circulation, 2008,118 (12):1250-8.

　　[15]Belardinelli R, Cianci G, Gigli M, et a1. Efects of trime[x]tazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic eardiomyopathy[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 51 (6): 61l-15.

　　[16]Bonello L, Sbraqia P, Amabile N, et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trime[x]tazidine onmyocardial injury following percutaneous coronary intervention[J]. Heart, 2007, 93 (6): 703-7.

　　[17]Feolaa M, Biggia A, Francini A, et al. Placebo or Trime[x]tazidine 99mTc Tetrofosmin myocardial SPECT and low-dose dobutamine echocardiography in hibernating myocardium[J]. Arch Med Res, 2006, 37(1):117-22.

　　[18]Gunes Y, Tuncer M, Guntekin U, et al. The effects of trime[x]tazidine on p-wave duration and dispersion in heart failure patients[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2009, 32(2): 239-44.

　　[19]Iskesen I, Saribulbul O, Cerrahoglu M, et a1. Trime[x]tazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery[J]. Circ J, 2006, 70 (9): l169-73.

　　[20]Ashrafian H, Neubauer S. me[x]tabolic modulation in heart failure: high time for a definitive clinical trial[J]. Heart, 2011, 97(3): 267-8