硫化氢与心血管系统离子通道

　　硫化氢(H2S)是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后的另一种新型气体信号分子。研究表明HZS可以调节心血管系统功能。外源性注人H2S可降低大鼠血压，舒张血管平滑肌，抑制心肌收缩，抑制心肌细胞纤维化及氧化应激反应，从而起到心脏保护作用，这些都与H,S作用于相应的离子通道密不可分。笔者着重阐述H2S与心血管系统离子通道的关系。 　　

　　HzS与ATP敏感型钾通道(KATP HZS可以开放大鼠心肌细胞上的K.aTr通道，增加K电流，由此调节心肌收缩。大量实验表明H,S的舒血管作用是通过开放KaTr通道，Karr通道拮抗剂格列本脉可以抑制H}S的舒血管作用。电生理研究同样表明外源性H,S增加K.arr通道电流的作用也可被格列本脉所阻断，。HZS的舒血管作用是内皮依赖性的，并与血管内皮舒张因子(EDRE)有关，这或许可以解释HZS舒张大鼠主动脉的作用仅部分受K.aTP通道调节。眺硫醚州一裂解酶(CSE)的特异拮抗剂PPG可抑制HZS的生成，减少整个细胞的Kerr通道电流。膜片钳实验表明外源性HZS能提高单个KTr通道开放的几率，但不改变通道的传导性。HS直接激动KaTr通道，HZS介导的KaTr通道激活与内源性ATP([ATP],)的含量减少无关，与环单磷酸鸟昔(cGMP)、环单磷酸腺昔(CAMP)、蛋白激酶C(PKC)旁路途径无关。同时也有研究表明HZS有收缩血管的作用，当HZS的浓度为10一20mol/L时，可通过抑制NO合酶，收缩大鼠主动脉和人内乳动脉。 　　

　　H,S供体—NAHS可防止低氧造成的心肌细胞凋亡。体内及体外实验均表明H,S有负性肌力作用，并可降低中心静脉压，格列本脉可部分阻断这种作用。在心肌缺血-再灌注损伤中，心肌组织中的Kare通道开放起重要的心肌保护作用。大鼠心肌组织中，NAHS可剂量依赖的减少左冠状动脉狭窄所致的心肌梗死面积，格列本脉及5-经基癸酸盐可阻断这种作用。5一经基癸酸盐是线粒体K.4rP通道拮抗剂，也可抑制HZS抗凋亡作用。格列本脉可减少单个心肌细胞K.4rP通道开放。研究表明开放心肌细胞K.4r。通道时，NAHS浓度为300A,mol/L，而非50一100mol/L，说明生理情况下H2S不开放K4,1。通道。HZS的心脏保护作用不仅包括开放Kare通道，还包括激活心肌细胞外信号调节蛋白及蛋白激酶B(Akt)旁路，从而保护线粒体的结构和功能。 　　

　　HzS的舒血管作用与PKC无关，但HZS预处理的PKC激活可通过K4,1。通道、N0,Ca2十等途径保护心脏，拮抗缺血一再灌注损伤。PKC介导的心脏保护作用与HzS及缺血预处理有关KrP通道的开放与PKC激活速度加快是否相关，仍需要进一步研究。 　　

　　慢性心力衰竭(简称心衰)时活性氧(ROS)、活性氮(RNS)及金属蛋白酶(MMPs)活性显著增强，引起氧化应激，进一步加重心肌细胞损伤。Paras等’a应用动静脉屡法建立大鼠心衰模型，对照组饮水中加人NAHS，结果显示NAHS能有效抑制MMPs激活，应用NAHS能抑制心肌纤维化及氧化应激反应，并对心衰时的心肌重构也起一定的作用。李琳等研究表明应用KarP通道开放剂可对氧化应激造成的心肌细胞损伤有保护作用，即K.4'CP通道的激活与氧化应激时的心脏保护作用有关。 　　

　　NAHS可减少家兔窦房结起搏细胞舒张期去极化速度和起搏速率(RPF)。格列本脉能抑制HZS的电生理效应说明HZS可能通过开放。通道，使K'外流增多，从而影响舒张期去极化速率。 　　

　　2HzS与大电导Cat+激活K+通道(BK}a)BKc。通道为一种电压激活的钾通道，它与细胞兴奋性、平滑肌收缩、细胞内Caz+的平衡等过程密切相关，在炎症反应、癌细胞增殖方面也起一定作用。BKc。通道的拮抗剂一蝎毒素对HZS舒张大鼠主动脉的作用并无影响，表明HZS的舒张血管作用与BKca无关。体外实验证实了HzS与NAHS都可剂量依赖的舒张大鼠肠系膜动脉血管床。HZS舒张MAB的作用与血管内皮上蝎毒素/蜂毒明肤敏感型K+通道相关。同样，蝎毒素和蜂毒明肤的复合物能抑制HZS舒张内皮完整的大鼠主动脉的作用。这些资料表明HZS可激活MAB与主动脉上小、中电导的Kce通道，且EDRF可激活血管平滑肌Kc。通道，因此我们可以得出这样的结论:HZS可能与EDRF起同样作用。 　　

　　与CO供体的作用相比，H,S供体(NAHS)不改变BKc,的传导速度，但减少其开放的几率，说明H.S与CO的作用是非竞争性的。在大鼠颈动脉体I型小球细胞中，同样能观察到HZS对BKca通道的抑制作用。然而又有研究显示在大鼠垂体肿瘤细胞中，NAHS增加整个细胞BKca，通过增加单个通道的开放，激活单通道BKc。1197BKce。上述研究NAHS的浓度相同(均为300N,mol/L)，但得出的结论完全相反。这可能与不同细胞上特异BKca亚型不同有关，但具体机制尚不明确。 　　

　　3HzS与Cat+通道
　　电压依赖的CaZ十通道调节细胞内Ca电流(Caz)，从而调节兴奋细胞中CaZ+信号通路。Ca-+通道分为高电压依赖型Cat‘通道(HVA)和低电压依赖型Ca2+通道(LVA)HVA包括L型,N型、P/Q型、R型,LVA即T型Ca-十通道。 　　

NAHS为心肌细胞中L型Ca2+通道抑制剂1oNAHS可剂量依赖地减少整个细胞L型Caz+通道的电流密度，抑制去极化介导的失活修复。NAHS能显著抑制大鼠乳头肌收缩，这与H2S抑制L型Ca2+通道有关HzS供体可缩短动作电位去极化时程，表明HZS抑制L型Ca}‘通道，但HZS供体对动作电位幅度高低没有影响。 　　

　　L型CaZ+通道使肌浆网Cat十释放，Ca`‘与肌钙蛋白结合，引起心肌细胞收缩。HAS供体减少内源性钙电流，抑制心肌收缩。HzS供体不减少咖啡因诱导的[Ca2+l，。咖啡因是磷酸二酷酶抑制剂，同时也抑制兰尼碱受体。咖啡因浓度为10mmol/L时，它可抑制兰尼碱受体，同时能促进肌浆网Caz‘释放，从而使[Ca2+]，增加。因此，目前资料表明HzS抑制心肌细胞膜上L型Ca2+通道，但不抑制肌浆网上的CaZ‘通道。心肌细胞上[Caz+]、异常增加损伤心肌细胞，钙超载改变线粒体功能，激活钙激活蛋白酶，促进心肌细胞凋亡。长期〔CaZ+]、增加还会导致心肌肥大。HZS是否通过抑制L型Cat十通道及减少〔Ca2+]，来抑制心肌肥大和纤维化，从而实现心脏保护作用，仍需进一步探究:HZS的负性肌力作用可能为HZS降低自发性高血压大鼠血压的机制。HZS抑制L型Caz'通道，抑制心肌和乳头肌收缩，这表明HZS在正常血压大鼠和高血压大鼠体内钙平衡调节及心脏功能起重要作用。严重心衰时，HZS可能因减少心输出量而加重心衰;对于非严重心衰的肥大心脏，L型Caz‘通道拮抗剂可抑制心肌肥大和心肌细胞凋亡，因此HZS可能对无心衰的心肌肥大起作用。 　　

　　CAMP/PKA旁路激活可导致自发性高血压大鼠心肌细胞Caz+内流增加，但H,S抑制L型Cat‘通道与体内cAMP水平下降无关，即HZS抑制L型C扩通道作用与CAMP调节无关。血管内皮细胞中，H2S依赖Akt旁路调节血管舒张，而cGMP,cAMP水平无变化「z};。 　　

　　4凡S与囊性纤维化跨膜传导调节因子(CF'I'R)氯离子通道心肌组织中存在几种不同的Cl通道，包括C1C-2,C1C-3及CFTRC1一通道等，它们与心律失常、心肌肥大、心衰及缺血再灌注损伤时的心脏保护作用相关。 　　

生理情况下，CFTR通道是关闭的;当PKA及PKC介导的磷酸化活动增强时，CFTR通道激活〔zz;aCSR通道激活抑制动作电位时程(APD)的延长，阻止心肌过早复极的发展，引起Ca-一通道介导的阶肾上腺素兴奋。APD延长可使内向电流快速恢复，诱发过早复极。相反，缩短APD，过早复极则不易发生。过早复极可诱发快速性心律失常及复极化的异常，极易导致心脏性碎死。因此，激活CFTR通道可抑制病灶诱导的心律失常的发生。然而，当心肌低血钾导致K+的电导率减低时，CFTR通道激活可导致膜显著的去极化，从而使心肌产生异常的自律性。组胺可激活心室肌细胞CFTR通道，使心脏产生异常冲动，但具体机制尚不明确。 　　

　　CFTR通道激活可使低氧诱导的APD缩短，APD和不应期缩短，促使心肌折返的发生;同时CFTR通道激活使舒张期动作电位轻微去极化，'Va+通道受抑，电导率减低。 　　

　　研究表明心肌肥大及心衰时CFTR通道发生重构。在兔压力及容量超负荷的心衰模型中，应用原位mRNA杂交技术，along等I23」发现由于兔左室心外膜CFTRmRNA的表达显著下降，正常心外膜与心内膜CFTRmRNA表达的浓度梯度相反，复极离子通道正常透壁浓度梯度的缺失，使肥大心脏的复极化变得不稳定，因此增加心衰病人发生心律失常的风险。Solbach等研究表明，与无心衰发生的对照组相比，心衰时心肌组织中成熟CFTR蛋白水平下降至52%。心肌肥大及心衰时CFTR表达改变的临床意义尚不明确，仍需进一步探究。 　　

　　定向抑制CFTR基因表达，可消除经缺血预处理小鼠的心脏保护作用等〔26〕也证实无论野生型小鼠或是去除CFTR基因型小鼠，在心脏早期和晚期缺血预处理中，CFTR都是重要的介质。因此，CFTR通道在缺血预处理的心脏保护作用中起重要作用。 　　

　　CFTR通道为ATP结合超家族的一员，K.aTP通道中的亚基—磺酚脉受体(SUR)也属于ATP结合超家族，二者的结构序列具有明显的同源性一翔，说明CFTR通道与KnT}通道之间功能上可能存在一定的联系。李建平等应用氯化钻建立大鼠缺氧损伤心肌细胞模型，提示CFTR通道可能介导H2S拮抗缺氧的心肌保护作用zap。HZS可通过开放KATP通道改善缺血一再灌注损伤导致的心律失常，鉴于CFTR通道与KATP通道结构序列的同源性，H2S是否可通过CFTR通道发挥其抗心律失常及其在缺血预处理过程中作用，尚需我们进一步研究。 　　

　　综上所述，HZS可作用于心血管系统多种离子通道，从而发挥其心脏保护作用。但HzS在不同病理生理条件下，对离子通道的作用是否会改变，以及如何根据HZS对离子通道的作用，预防和治疗各种疾病，都需要进一步探索研究。 　　

　　参考文献

　　[1] 李艳兵,钟光珍,杨新春,刘秀兰. 硫化氢对大鼠心房肌细胞三磷酸腺苷敏感性钾通道电流的影响[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2011(03)
　　[2] 李琳,龙超良,汪海. 埃他卡林对心肌细胞损伤保护作用的药理学特征[J]. 中国药理学通报. 2011(04)
　　[3] 李建平,杨春涛,杨春涛,杨战利,杨战利,廖新学,廖新学,王礼春,黄雪,郭瑞鲜,郭瑞鲜,陈培熹,陈培熹,冯鉴强,冯鉴强. CFTR氯通道在硫化氢诱导的心肌保护及细胞增殖中的作用[J]. 中国病理生理杂志. 2009(06)
　　[4] 许萌,武宇明,李茜,王昕,何瑞荣. 硫化氢对家兔窦房结起搏细胞的电生理效应(英文)[J]. 生理学报. 2008(02)
　　[5] 罗兴林,何川,杨艳,李秀琴. 血管内皮源性舒张因子对血管平滑肌钙激活钾通道活性影响的对比研究[J]. 中国实用内科杂志. 2005(02)