干细胞移植改善慢性心力衰竭患者心脏重构、降低心脏相关不良事件的荟萃分析

        心力衰竭(心衰)是心肌梗死常见并发症,其原因主要为梗死区的心肌细胞坏死和损害,导致心脏泵l(TI能力降低,为了提高射血分数,心脏需要增加静脉回心血_量,进而使心脏充盈压升高,终导致心衰心衰一旦发生就不会终止,随着病情的发生和发展,患者会出现一系列呼吸系统、消化系统和心血管系统的症状.
        近年来有学者提出,采用干细胞移植治疗心力衰竭,利用骨髓干细胞可以定向分化的特点,将一卜细胞通过导管或者心内膜下直接注射的方法植人心脏梗死区域,使之分化成心肌细胞从而达到治疗的目的’口前动物实验已经证实十细胞移植治疗心衰疗效显著,经移植治疗后实验动物心脏的射血分数明显升高2干细胞移植成功后,心肌细胞再生,临床上明显的改变之一就是心脏左心室重构的改善,而反映左心室重构敏感的指标是左心室舒张末期容积(LVEDV).多项十细胞移植治疗心力衰竭的试验报道了EVEDV治疗前后的变化.
        结果参差不齐,因此做一次系统评价很有意义另外,还有相关研究报道干细胞移植有导致心律失常、卒中、血栓形成的风险’,因此系统评价卜细胞安全也很有意义本研究就十细胞移植治疗慢性心衰的效果及安全性做了系统分析,以期为其临床应用提供参考.
        资料与方法 
        1.研究纳人标准:(1)研究类型:选取随机对照试验,无论是否采用盲法或分配隐藏(2)研究刊-象:选取的临床试验是使用骨髓来源的单个核细抱(BMC)治疗心肌梗死(急性或陈旧性)后慢性心衰的临床研究,无论是否使用粒细胞集落刺激因子动员(C-GSF)-(3)干预措施:选取的临床试验,干预组使用BMC移植治疗和联用日受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄、血管紧张素受体拮抗剂等基础药物治疗,对照组使用安慰剂联用基础药物治疗,或者仅使用基础药物积极治疗.
        2.检索策略:计算机检索Coel}rane图书馆临床对照试验数据库(2011年第4期),YuloMed数据库、荷兰医学文摘(Emhase)数据库、Medliue数据库、中文生物医学文献数据库、中文生物医学期刊引文数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、重庆维普数据库.
        3.研究选择(图1):由两位研究者独立阅读获得文献的题目和摘要,排除明显不符合纳人标准的文献后,对可能符合的文献仔细阅读全文,以确定是否符合纳人标准两位研究者交又核对纳人试验的结果,对有分歧的试验通过讨论由第3位研究者决定其是否纳人缺乏的资料尽量与作者联系予以补充.
        4.资料提取:两位研究者按设计好的资料提取表独立提取以下资料:(t)研究基本情况,两组患者基线情况;(2)十预措施、随访时间、影像学检查方法、结局指标、失访及处理方式;(3)研究设计:随机方法、是否采用盲法、分配隐藏方法若纳人文献资料提供不全,尽可能与原作者联系获取5.统计学分析:采用Stata11.0统计软件进行荟萃分析连续性变量计算标准化均数差(SMD)为疗效分析统计量,各效应量均以95%可信区间(CI)表T计数资料采用相对危险度(RR)及其95}lrCI为疗效分析统讨一量荟萃分析时,首先用f检验对纳人的临床试验进行同质性检验,如果其中某一原因显著影响了荟萃分析结果,将其列出并做进一步的亚组分析当各研究间统计学异质性厂<50%时,采用固定效应模型进行合并分析;若各研究间统计学异质性厂)500h,则采用随机效应模型使用漏斗图及E};};er检验分析发表偏移.
        结果
        1.研究选择:通过合并各数据库检出文献,并且通过部分参考文献及系统评价文献引文回查相关文献,将重复文献、摘要、明显不相关文献剔除后,初检出文献166个,阅读文题及摘要,排除非随机对照试验、重复发表的文献、非临床研究文献后,终纳人31篇文献,包括患者2375例,其中十细胞移植治疗1259例,对照组1116例.所有研究均为英文文献,详见表1.
        2.质量评价:31篇文献中,有2篇文献根据使用干细胞移植剂量不同各拆分为2个研究,有3篇文献根据初始左心室射血分数1.V>Jr值不同各拆分为2个研究,共计36项研究,纳人研究按照Jadad评分量表平均得分为3.3分.均为随机对照试验,但其中有16项研究未描述随机方法.所有纳人研究中只有7项研究描述了分配隐藏方法,24项研究未使用盲法.详见表1.
        3.定量分析结果:(1)LVEDV改良情况(图2):有关LVEDV的分析共纳人25个研究,纳人患者1434例,其中干细胞移植治疗组743例,单纯基础药物治疗组691例患者.比较了干细胞移植治疗和单纯基础药物治疗对LVEDV的影响.各研究间统计学异质性检测结果为I'=0.0%,P=0.656,chi-squared=20.7(d.f.=24),异质性在可接受范围内.采用固定效应模型合并数据,统计学分析结果显示,干细胞移植治疗组患者LVEDV改善效果优于单纯基础药物治疗组患者[SMD=一11.8%(95%C1: -0.223}0.013),P=0.027]0(2)主要心脏不良事件(MACE)发生情况(图3):有关MACE的分析共纳人27个研究,纳人患者1915例,其中干细胞移植治疗组1080例,单纯基础药物治疗组835例.比较了干细胞移植治疗和单纯基础药物治疗对MACE发生率的影响.各研究间统计学异质性检测结果为Iz=3.2%,P=0.417,cha-squared=26.85(d.f.=26),异质性在可接受范围内.采用固定效应模型合并数据,统计学分析结果显示,干细胞移植治疗组患者MACE发生率低于单纯基础药物治疗组「RR=0.77(95%CI;O.66一0.90),P<0.O1].
        4.发表偏倚:本荟萃分析文献检索全面,数据库覆盖范围广,所有分组的发表偏倚检测未发现有统计学差异,漏斗图未见明显不对称,Egger检验P均>0.OS.
        讨论
        目前已有多个荟萃分析表明干细胞移植治疗慢性心衰可改善患者心功能,主要表现为左心室射血分数不同程度地升高,但是有关LVEDV的改善作用,临床试验结果不尽相同,有研究结果显示干细胞移植治疗组与对照组比较LVEDV差异无统计学意义.本荟萃分析结果显示,干细胞移植治疗组患者LVEDV改善程度优于单纯药物治疗组,从侧面反映出经过干细胞移植治疗心衰患者心脏重构有所改善.干细胞移植可增加细胞因子(如VEGF)的释放,促进缺血区域新生血管形成,从而改善心肌灌注,促进心功能恢复,且干细胞可以在局部微环境诱导下分化为心肌样细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等L3,〕,可能正是由于这些因素使干细胞移植具有改善心肌重构的作用.
        MACE是指死亡、心律失常、再狭窄、再发心肌梗死、心衰再住院、卒中等一系列事件本研究将收集的干细胞移植治疗慢性心衰的临床研究的心脏不良事件汇总,与单纯基础药物治疗进行比较,结果表明干细胞移植治疗的患者MACE事件发生率低于单纯基础药物治疗的患者,提示干细胞移植治疗是安全可靠的.治疗方法的安全性是心衰治疗的重点问题之一,曾有荟萃研究对此进行过分析,但纳人的临床试验例数较少,本研究系统分析了从2004年至今的所检索的全部干细胞移植的试验,虽然得出的结果与以往一致,但统计学效能更高.
        与以往研究相比,本研究增加了新进发表的报道,进一步验证了BMC移植对心肌重构的影响及其安全性.
当然,本荟萃分析还存在一定的局限性:(1)纳人的部分研究方法学质量较低,部分研究未描述随机方法.(2)纳人研究的影像学评价方法存在一定异质性,有的研究使用单光子发射型电子计算机断层扫描(SPECT)检查,有的研究使用超声心动图检查.以上因素均有可能对荟萃结果产生影响.
        综上所述,本研究结果提示BMC移植治疗心肌梗死后心衰可以降低患者LVEDV,改善心脏重构.BMC移植治疗心肌梗死后心衰MACE发生率较低,安全、可行.本荟萃分析汇总了大量BMC移植治疗心肌梗死后心衰的外文文献,样本量大,可为临床上干细胞移植研究提供科学、客观的依据.但仍需质量更高、样本更大的临床随机对照研究进一步验证干细胞移植治疗心衰的近期、远期疗效及移植的安全性.
        参考文献 
        1.Bernstein HS,Srivastava D. Stem cell therapy for cardiac disease[J].Pediatric Research,2012,(4Pt2):491-499.
        2.Dengler TJ,Katus HA. Stem cell therapy for the infarcted heart ("cellular cardiomyoplasty")[J].Herz,2002.598-610.
        3.Menasché P. Stem cell therapy for heart failure:are arrhythmias a real safety concern[J].Circulation,2009.2735-2740.
        4.Wollert KC,Meyer GP,Lotz J. Intracoronary autologous bonemarrow cell transfer after myocardial infarction:the         BOOST randomised controlled clinical trial[J].The Lancet,2004.141-148.
        5.Ruan W,Pan CZ,Huang GQ. Assessment of left ventricular segmental function after autologous bone marrow stem cells transplantation in patients with acute myocardial infarction by tissue tracking and strain imaging[J].Chinese Medical Journal(Engl),2005.1175-1181.
        6.Strauer BE,Brehm M,Zeus T. Regeneration of human infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery disease:the IACT Study[J].Journal of the American College of Cardiology,2005.1651-1658.
        7.Meyer GP,Wollert KC,Lotz J. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction:eighteen months' follow-up data from the randomized,controlled BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial[J].Circulation,2006.1287-1294.
        8.Meluzin J,Mayer J,Groch L. Autologous transplantation of mononuclear bone marrow cells in patients with acute myocardial infarction:the effect of the dose of transplanted cells on myocardial function[J].American Heart Journal,2006.975.e9-975e15.
        9.Assmus B,Honold J,Sch(a)chinger V. Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction[J].New England Journal of Medicine,2006.1222-1232.
        10.Lunde K,Solheim S,Aakhus S. Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction[J].New England Journal of Medicine,2006.1199-1209.