胰腺肿瘤的超声内镜诊治进展

         胰腺肿瘤的诊断和治疗历来是临床的难点之一。目前认为，内镜超声检查术(EUS)和EUS引导下细针穿刺(FNA)在胰腺肿瘤诊断及胰腺癌分期等方面要明显优于其他影像学检查。随着内镜技术的不断发展，近期出现的EUS附加技术为胰腺肿瘤的诊治提供了新的手段，已得到国内外学者们越来越多的关注和认可。2015美国消化疾病周(DDW)特邀第二军医大学附属长海医院金震东教授介绍目前胰腺肿瘤的超声内镜诊断和治疗进展。 
         胰腺肿瘤的EUS诊断进展

         EUS可将高频超声传感器放置于胃和十二指肠后壁，能够近距离精细扫查胰腺各部分，克服了体表超声检查胰腺时周围组织对影像的干扰。 
         EUS能够分辨直径2~3mm的胰腺病灶及病灶与周围毗临血管的关系，其诊断小于2cm胰腺癌敏感性可达89%~，阴性预测值达，要明显优于经腹B超、CT及磁共振成像(MRI)，在胰腺癌早期诊断中具有明显优势。
研究表明，EUS对胰腺癌T分期准确性为78%~91%，N分期准确性为41%~86%，当EUS图像表现为大于1cm，低回声且分界清楚的圆形淋巴结时，诊断恶性的准确率为80%~。 
         EUS对诊断大血管侵犯的敏感性、特异性和准确率分别为42%~91%，89%~和67%~93%;EUS对门静脉，脾静脉显示效果要优于CT，但CT对动脉的诊断范围更大，在诊断肠系膜上动脉侵犯的敏感性要高于EUS(71%对57%)。
所以目前仍CT作为胰腺癌分期的检查方法，但在CT不能确定分期或认为可能切除情况下，应进一步行EUS检查以确定能否手术切除，从而避免不必要的手术及外科并发症。 
         超声内镜引导下细针穿刺术

         组织病理学和(或)细胞学检查是确诊胰腺癌的金标准，EUS-FNA是目前术前获取胰腺标本为安全，有效的方法。
与CT引导下经皮胰腺穿刺相比，EUS-FNA具有创伤小、并发症低、不易引起肿瘤针道种植等优点，诊断胰腺癌敏感性可达90%以上。 
         受操作者技术、病变血管分布、纤维化程度以及取材等影响，FNA检查具有一定的假阴性率。近期研究表明，病理医生现场评价标本是否充足，能显著提高EUS-FNA准确率和穿刺效率。 
         铃木(Suzuki)等通过对84例初次FNA阴性的疑似胰腺恶性肿瘤患者进行回顾性研究发现，再次FNA使82.1%患者明确病理诊断，其诊断胰腺恶性肿瘤的敏感率和特异率达95.7%和，且无穿刺相关并发症发生。可见对初次FNA阴性的疑似胰腺恶性肿瘤患者行再次FNA，能使绝大多数病例安全、准确地获得病理诊断。 
         EUS-FNA诊断胰腺囊性肿瘤(PCNs)的敏感性低于50%，准确率为55%~89%，但特异性高于90%。FNA获取囊液行癌胚抗原(CEA)和淀粉酶测定有助于对PCNs的黏液性和非黏液性鉴别及确定是否与胰管相通。 
         近研究报道，囊液CEA大于192ng/ml诊断黏液性PCNs的准确率为79%，显著高于EUS(51%)和细胞学(59%)，囊液K-ras基因突变预测恶性PCNs敏感性和特异性为91%和93%，低于囊液CEA测定(77%vs82%)，两者联合检测敏感性可达。 
         通过FNA行PCNs细胞学刷检可获得上皮标本，近期两个小样本研究表明，EUS细胞学刷检比囊液分析的诊断效能更高，较FNA能获得更为充足的黏液性上皮，从而提高PCNs细胞学诊断效能。 
         造影增强超声内镜和谐波增强技术 
         造影增强超声内镜检查(CE-EUS)和谐波造影增强超声内镜检查(CEH-EUS)是近年来发展起来的“血池成像”技术。该技术对小于2cm胰腺肿瘤的鉴别能力要明显优于体表超声造影、增强CT和EUS(图)。CEH-EUS联合第二代造影剂能够有效降低多普勒混杂信号产生，对肿瘤整体轮廓，内部微小血管和低速血流的显示要优于CE-EUS，能准确指导FNA佳穿刺部位的选取、避免纤维坏死和富含微细血管部位穿刺、提高FNA标本充足率。

         近期研究报道CEH-EUS诊断胰腺癌敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值和准确率分别为89%、88%、89%、88%和88%，CEH-EUS能显著提高FNA敏感性和阴性预测值，其联合FNA诊断胰腺癌准确率达。
因此，当FNA阴性而CEH-EUS图像表现为胰腺低增强的恶性肿瘤特征时，应再次进行FNA。 
         当CEH-EUS表现为等增强的典型良性病变特征时，FNA阴性结果就更加可信。 
         计算机辅助EUS诊断技术 
         EUS联合计算机辅助诊断技术(CAD)指按一定要求采集病灶EUS图像或实时冻结EUS图像中的感兴趣区域，利用数字图像处理技术提取其纹理特征，以此推断病灶的病理结构，实现计算机辅助EUS的定量诊断。
近期一项纳入262例胰腺癌和126例慢性胰腺炎患者的研究结果显示，EUS联合CAD诊断胰腺癌的准确性、敏感性和特异性分别可达94.2%、96.2%和93.3%。 
         弹性成像技术 
         EUS弹性成像技术(EUS-elastography)是近年发展起来的一种新型成像方法，通过利用计算机辅助量化组织硬度和弹性分布鉴别病变性质。 
         胰腺恶性肿瘤的硬度明显高于周围正常组织和良性病变，EUS弹性成像有助于鉴别EUS-FNA阴性的疑似胰腺恶性肿瘤和鉴别胰周肿大淋巴结的性质，能够提高EUS诊断准确率。 
         近期一项纳入13项研究1044名患者的荟萃(me[x]ta)分析显示，EUS弹性成像诊断胰腺实性恶性肿瘤的总敏感性和特异性为95%和67%，表明该技术在发现胰腺实性恶性肿瘤中具有较高价值，但较低的特异性提示其目前只能作为FNA的补充，终诊断仍需FNA确定。 
        

         共聚焦激光显微内镜技术 
         EUS穿刺下共聚焦激光显微内镜(nCLE)，是在EUS实时观察下，利用EUS-FNA到达胰腺病灶后通过针道插入共聚焦小探头扫查，主要用于PCNs诊断和鉴别诊断。 
         一项纳入65例PCNs的多中心、前瞻性研究表明，nCLE诊断PCNs特异性达，敏感性为59.1%，无严重并发症。 
         近中井(Nakai)等学者通过对30例PCNs的单中心、前瞻性研究报道，nCLE诊断PCNs敏感性为80%，nCLE联合Spyglass诊断PCNs敏感性可达。以上研究表明nCLE是诊断PCNs安全、有效的方法，具有较为广阔的应用前景。 
         胰腺肿瘤的EUS治疗进展

         EUS引导下腹腔神经丛阻滞

         疼痛是胰腺癌常见症状，患者常需要高剂量的止痛药并往往出现一些与其相关的副作用。近年来出现的EUS引导下腹腔神经丛消融(CPN)，是在EUS实时监测下将消融剂(无水乙醇等)通过消化道壁准确注射至主动脉与腹腔干夹角前或侧方，从而阻滞腹腔神经丛对疼痛信号的传导。 
         考夫曼(Kaufman)等通过纳入5个研究共119例的me[x]ta分析得出：EUS-CPN对胰腺癌疼痛总的有效缓解率为72.54%，EUS-CPN能安全、有效地减少患者止痛药用量并提高生活质量。 
         阿尔奇迪亚科诺(Arcidiacono)等近期通过纳入6个研究共358例的me[x]ta分析表明：与阿片类药物相比，EUS-CPN能显著减少胰腺癌患者在第4周和第8周的疼痛评分及阿片类药物用量(P<0.00001)。EUS-CPN具有创伤小，并发症低，疗效确实的优点，目前已成为国内外治疗慢性胰腺炎和晚期胰腺癌疼痛的一线方案。 
         EUS引导下无水乙醇注射 
         EUS引导下无水乙醇注射是治疗PCNs和胰腺神经内分泌瘤(PNETs)的新方法。主要步骤为经胃或十二指肠壁对PCNs行EUS-FNA并吸取囊液留作检测，然后通过导管向PCNs内注射等体积无水乙醇，保持3~5分钟后再经导管全部吸出。同时，在无水乙醇注射后可向PCNs内保留注射化疗剂(如紫杉醇)以增强消融效果。 
         德威特(DeWitt)等通过一项前瞻性随机对照试验表明，EUS引导下无水乙醇注射使PCNs平均体积减少43%，效果明显优于EUS引导下生理盐水灌洗(11%)，33%(12/36)PCNs经EUS引导下无水乙醇注射后完全消融;对以上12名完全消融患者在治疗2年后行CT检查发现75%患者未再复发。 
         近期一项研究报道在EUS引导下无水乙醇灌洗+紫杉醇注射治疗1年后，62%(32/52)PCNs完全消融且无并发症出现，说明EUS引导下无水乙醇灌洗+紫杉醇注射能安全地获得更好的PCNs消融效果。 
         EUS引导下无水乙醇注射还可用于PNETs等胰腺实性肿瘤的治疗，莱维(Levy)等近对内镜超声引导下无水乙醇注射治疗PNETs的安全性和疗效进行了评估，在该研究中有60%(病例症状消失且无并发症出现，说明EUS引导下无水乙醇注射是治疗PNETs安全、可行的方法。 
         EUS引导下胰腺癌治疗

         EUS引导下细针注射EUS引导下细针注射(EUS-FNI)抗肿瘤药物是治疗局部进展期胰腺癌安全、可行的方法之一。常(Chang)等于2000年首先报道了通过EUS-FNI用同种异体混合培养淋巴细胞治疗8例局部进展胰腺癌的一期临床试验研究，在研究中3例肿瘤部分或轻微缓解，中位生存期为13.2个月，未出现FNI相关并发症。 
         赫克特(Hecht)等近报道一项纳入50例局部进展期胰腺癌的多中心、前瞻性研究，该研究通过EUS-FNI将一种携带肿瘤坏死因子(TNF)-α基因的腺病毒载体(TNFeradeTM)注射于肿瘤组织并联合氟尿嘧啶静脉化疗，结果1例肿瘤完全缓解、3例肿瘤部分缓解、12例治疗后病情稳定、7例经治疗后适于手术且6例为R0切除。
目前已报道EUS-FNI治疗晚期胰腺癌的药物还包括ONYX-015、BC-819、未成熟树突状细胞等，以上药物的可行性和安全性初步得到证实，但具体疗效尚需进一步研究。
EUS引导下射频消融经皮射频消融(RFA)治疗胰腺癌的安全性和有效性已被早期临床试验所证实，随着内镜设备和器械的不断发展，近期出现了EUS实时引导下的RFA技术。 
         目前仅有几个关于在猪胰腺行EUS-RFA的安全性和可行性报道，这些研究结果表明EUS-RFA能够安全、有效地在胰腺产生凝固性坏死区域。EUS对胰腺扫查的独特优势决定了EUS-RFA作为潜在方法可能比经皮RFA更适于晚期胰腺癌治疗。Arcidiacono等近报道在EUS引导下将有射频和低温冷却功能的双极冷冻探针(CTP)置于肿瘤内部，以18w能量和650psi压力治疗局部进展期胰腺癌，结果EUS-CTP成功应用于72.8%病例且无严重并发症出现，患者消融后的中位生存时间为6个月，37.5%病例在治疗后CT扫描可见明确的肿瘤边缘，肿瘤体积较治疗前有所缩小，但无显著差异(P=0.07)。 
        

          EUS引导下近距离放疗EUS引导下放射性粒子置入是近年来出现的治疗局部进展期胰腺癌的新方法。该技术优势在于操作简易、安全，创伤小，可对癌肿持续近距离放射，患者对其耐受性好。 
         孙(Sun)等于2006年首先报道经EUS-FNA置入125I治疗15例进展期胰腺癌，经过10.6个月随访后27%病例肿瘤部分缓解，20%病例肿瘤轻微缓解，30%病例病情稳定，30%病例有疼痛缓解等临床收益，3例出现轻度胰腺炎或胰腺假性囊肿，无严重并发症出现。 
         金(Jin)等报道经EUS-FNA置入125I并联合吉西他滨+5FU静脉化疗治疗22例进展期胰腺癌，经过9.3个月随访后13.6%病例肿瘤部分缓解，45.5%病例病情稳定，在125I粒子置入1周和1月后患者的视觉模拟疼痛评分较置入前均显著降低(P<0.05)，研究过程无明显置入相关的并发症发生。以上结果表明EUS引导下放射性粒子置入近距离放疗是治疗局部进期胰腺癌的一种安全、有效的治疗选择。 
         EUS引导下金属标记置入影像引导的放射治疗是进展期胰腺癌的主要治疗手段之一，在肿瘤内部和周围组织置入的金属标记能通过影像系统准确引导靶区域照射，从而提高放疗效果并减少周围正常组织辐射性损伤。晚期胰腺癌患者的放疗金属标记初是通过手术或CT引导下经皮置入，与之相比，近年出现的EUS引导下金属标记置入具有操作简单，安全、准确的技术优势。 
         近期两项共纳入101例局部进展期或复发性胰腺癌的前瞻性研究显示，EUS引导下金属标记置入的成功率达88%~90%，总并发症的发生率低且表现轻微，有7%病例出现置入后的金标移位。理想金属标记几何形(IGF)定义为在照射靶区域处置入非平面位置的3个金属标记，每个距离>2cm，成角≥15°。 
         近马宗达(Majumder)等对39例EUS引导下金属标记置入和38例外科金属标记置入治疗进展期胰腺癌的回顾性研究得出：外科组获得的IGF率显著高于EUS组(47%对18%)，但EUS组金属标记跟踪放疗成功率高于外科组(90%对82%)，说明EUS引导下金属标记置入对进展期胰腺癌的疗效好于外科金属标记置入，IGF不是跟踪放疗成功的必要前提。 
         ■第六届免疫介导消化疾病论坛

         2015年6月6-7日在京召开的第六届免疫介导消化疾病论坛上，有关IgG4相关疾病的诊断成为与会专家讨论的热点之一。报告者：北京大学人民医院风湿免疫科苏茵免疫球蛋白(Ig)是一组结构相似的具有抗体活性的球蛋白，是自身抗体的表现形式和物质基础，由4条肽链(2轻2重)构成，肽链之间由二硫键相联结。每种免疫球蛋白的轻链均相似，但重链不同，根据重链的大小，免疫球蛋白分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五种;其中IgG可进一步分为4个亚类。Ig的形成分为抗原依赖性及非依赖性两个过程。 
         在正常成人血清中IgG含量多，可以固定补体，通过胎盘并有亲细胞性。免疫球蛋白相关疾病主要分高球蛋白血症和低球蛋白血症，高球蛋白血症中多克隆免疫球蛋白增高主要见于感染、肝脏疾病以及风湿性疾病。IgG异常见于风湿性疾病、消化系统疾病、变态反应、内分泌系统疾病以及感染。 
         自身抗体指针对于自身细胞内、细胞表面及细胞外自身抗原的免疫球蛋白，是自身免疫和自身免疫病重要特征之一，多数自身免疫病伴有特征性的自身抗体(谱)。苏茵教授特别指出自身抗体是变性的免疫球蛋白，即免疫球蛋白约等于自身抗体。自身抗体可以根据靶抗原在体内的分布不同或自身抗体临床意义分类。测定自身抗体在典型风湿病中有肯定诊断价值，在不典型风湿病中有提示诊断意义，并且可以用以评估预后、指导用药和疾病预警。 
         风湿病与自身抗体并不是理想的“锁和钥匙”的关系。系统性红斑狼疮相关自身抗体有很多，但重要的是膜DNA抗体和核小体抗体。干燥综合征的自身抗体谱中重要的是抗α胞衬蛋白抗体和抗β胞衬蛋白抗体。类风湿关节炎有特征意义的自身抗体为类风湿因子和抗CCP抗体。 
         IgG4相关疾病(IgG4-RD)是近年来新认识的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病。临床特点为多器官受累、组织中淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，受累器官或组织肿胀伴纤维化以及血清IgG4水平升高。IgG4-RD的诊断需要结合临床特点，血清IgG4浓度以及组织病理学改变。总之，高IgG与自身免疫性疾病联系密切，应充分利用实验室化验辅助诊断自身免疫性疾病。