内源性硫化氢与心血管疾病发生发展的研究进展

         摘要内源性硫化氢(H2s)是一种神经活性物质，其在人体多个系统中均发挥着重要的作用，属于在人体内被发现 的第三类气体信号分子。在心血管系统中内源性H2s参与了多个生物学过程，与高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血及心力衰竭密切相关，起到了保护心脏作用。现对内源性H2s与心血管疾病关系的新研究进展做一综述。 
         关键词内源性硫化氢；心力衰竭；高血压；动脉粥样硬化； 
         心肌缺血内源性硫化氢( H2S)是一种神经活性物质，其在心血管 系统、消化系统、神经系统以及泌尿系统均发挥着重要的作用，属于继一氧化氮( NO)和一氧化碳(CO)后的第三类气体 信号分子。内源性H2S早在20世纪90年代被发现，其 能够舒张血管、抑制血管平滑肌及心肌负性肌力。大量研究发现其在心血管疾病中具有调节作用，可抑制心力衰竭的 发生，保护心脏。心力衰竭作为心血管系统疾病的终末期 表现，其经历了各种生理病理过程，现对内源性H，S在心血管疾病的发生发展中的研究做一综述。 1内源性H2S的生物学特性 H2S长期被认为是一种有毒气体，但在20世纪90年 代，其在机体内被发现。内源性HS主要是由胱硫醚-B-13合成酶( CBS)、胱硫醚-^ y-裂解酶(CSE)以及半胱氨酸转移酶( CAT)、丙酮酸巯基转硫酶(3MST)等催化产生H。内源性 HzS可在机体内大部分组织中生成，包括心脑血管、肝、肾等重要脏器，其主要以小部分气体形式以及大部分的硫氢化钠( NaHS)形式存在，内源性H：S与NaHS在人体中达到一种 动态平衡。内源性H2S可通过氧化为硫酸盐或硫代硫酸盐过程，或者通过甲基化为甲硫醚或甲硫醇过程达到解毒的效 果，代谢产物可通过肾脏排除体外。CSE主要存在与心血管中， CBS主要存在于脑组织中，CAT及3MST可在脑组织及血管 中调控内源性H：S的合成，凡是影响这些酶活性的因素均可直接参与内源性H，S生成的调控。H2O2及S4062一通过催化CAT抑制3MST从而调节内源性H，S的产生。在心肌缺血前 给予D，L-炔丙基甘氨酸抑制CSE减少内源性H2S的产生 从而加剧了心肌的损伤。内源性H2S作为一种神经活性物质，对机体的学习、记忆有重要影响。在对消化系统的研究中发
现内源性H：S可能是胃肠道动力的重要介质，其可调节消化道平滑肌的舒缩功能。 
         2内源性H2S与心血管疾病 
         2.1内源性H，S与高血压 高血压是心血管系统的常见病，以动脉血压升高为特征， 造成心肌负荷过重代偿性肥厚。在高血压的发病生理病理学 研究中血管重构为主要因素，大量研究发现内源性H2S具有舒张血管，调节血管平滑肌的作用，内源性H2S通过兴奋三磷酸腺苷( ATP)敏感性钾通道(KATP)，增加KATP通道电 流，使细胞膜出现超极化从而舒张血管平滑肌，并且通过对 主动脉平滑肌的调节抑制促分裂原活化蛋白激酶信号途径， 激活半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）途径维持血管结构及功能， 抑制血管的重构，从而控制了血压。Yang等在对小鼠CSE合成基因研究中发现内源性H2S在高血压的发病中具有重要 作用。Lu等发现内源性H：S可抑制血管紧张素转换酶的活性，降低肾素水平，抑制血管重构。内源性H2S不仅可以通过抑制促分裂素原活化蛋白激酶( MAPK)号途径抑制细胞增殖，也可以通过该途径EPK激活Caspase-3达到对细胞凋亡的调控。 
         2.2内源性H2S与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是冠心病的一个重要过程，发生机制尚未明确，可能与炎症反应相关，各种炎性因子参与动脉粥样硬化及心力衰竭的过程，内源性H2S通过抑制体内白细胞的迁 移、黏附从而抑制核因子的激活并降低炎性因子的产生，发挥抗炎作用。有研究表明内源性H2S能够下调CX3CR1受体的表达和趋化，从而抑制炎性细胞的趋化作用。在对小鼠载脂蛋白E( apoE)基因研究中发现，炔丙基甘氨酸能够通 过抑制CSE活性降低内源性H2S水平，从而促进apoE-，一小鼠动脉粥样硬化的发生发展，扩大了硬化斑块，提升了脂质含量。氯化高铁血红素介导的低密度脂蛋白的产生在动脉粥样硬化中有重要表现，在心肌损伤模型接受NaHS后，脂质过氧化物水平明显下降，可能是由于内源性H2S抑制了该过 程从而阻滞了动脉粥样硬化的过程。 
         2.3内源性H2S与心肌缺血
         急性心肌缺血会出现心肌细胞凋亡，心肌细胞属于细胞分化的终末期阶段不可再生。内源性H2S能够促进化学修饰、 激活通路，对抗心肌缺血的发生。有研究表明内源性H2S水平与心肌缺血严重程度可能负相关。但有研究表明内源 性H2S水平只在一定范围内参与心肌保护，当超过这一范围则保护作用消失。内源性H2S对于心肌的保护作用通过多 条途径，一是抑制核因子kB(NF-kB)活化，减少相关蛋白 的表达抑制炎性作用；其次通过调节抗氧化因子的水平；再次 通过激活各种信号途径，调节细胞凋亡。Grimm等在大 鼠心肌缺血模型中发现，CSE活性降低，内源性H，S含量明 显减少，给予NaHS后提高了心肌灌注量，内源性H，S通过降低过氧化反应达到了改善心肌损伤的作用。 
         2.4内源性H，S与心力衰竭 心力衰竭作为心血管系统疾病终末期表现，对其防治尤为重要，其可能与机体炎症反应、氧化应激过程以及心肌细 胞的凋亡都紧密联系，内源性H：S可抑制炎性因子从而对抗 炎症反应，还可通过抗氧化作用抑制心血管中过多的活性氧( ROS)导致的病变，并且可以通过调节细胞的增殖及凋亡， 抑制心肌细胞凋亡，从而达到改善心功能的目的：大量研究均表明内源性H2S与心力衰竭相关.Liu等研究发现，内 源性H2S通过上调内皮型NO可以减缓压力负荷，对心力衰 竭起到保护作用。有研究表明不同浓度内源性H，S可明显降低巨噬细胞COX-2的表达及泡沫化，250 umolfL作用为明显。在对老年缺血性心力衰竭患者体内内源性H2S水平的 检测中发现其明显低于正常老年人水平，且与心功能分级呈负相关。Kovacic等发现纽约心脏协会(\YHA)心功能分级Ⅳ级血清内源性H，S水平低，且内源性H2S低水平为心 力衰竭患者死亡的高危险因素。 
         3展望及意义 
         内源性H2S参与了机体多种生理病理过程，机体对其血清浓度水平非常敏感，对于内源性H，S的药物性使用研究有待展开。单纯H，S属于有毒气体，水溶液性质不稳，NaHS也极易分解，均不能直接作为药物使用.英国学者与2008年 发现的H2S缓释剂GYY4137，国内于芳等发现该缓释剂较稳定，相对较低，仅适用于急性动物实验：在随后进一步研究中发现了大量衍生物均可作为内源性H，S的供体，如ATB-337、ATB-343、ACS67等，且部分药物进入临床试验阶段，ATB-337、ATB-343及ACS67均属于非甾 体类抗炎药，前两者是以双氯芬酸及吲哚美辛为母体的衍生物结合内源性H2S所得，后者是拉坦前列腺素的衍生物，都可作为载体进人体内释放出内源性H2S。 综上，内源性H，S研究对心血管系统疾病意义显著，从 病理生理方面揭示了该类疾病发生发展的机制，为临床的应用提供了依据。但内源性H2S相关研究的时间还较短，大量 生物学效应及与各疾病的关系尚待进一步研究，对深入了解 更多疾病的发病机制及治疗方案具有重要价值。 
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        （收稿日期：2014-12-28） （编辑：曹洪红）