非典型病原体社区获得性肺炎的进展

          社区获得性肺炎( CAP)是指在医院外罹患的肺实质感 染性（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染，入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是严重感染性疾病，占所有住院患者的1%。近年来发病率显著 增长，英国1997年至2005年间，CAP的发病率增加了 340-/0。非典型病原体如肺炎支原体、军团菌和肺炎衣原体是引起CAP的常见病原体，是临床工作中不可回避的重要问题，现对非典型病原体CAP的现状综述如下。

           一、非典型病原体CAP的流行病学 与流感病毒型肺炎的治病机制相似，肺炎衣原体或支原体也通过吸入感染性飞沫传播，支原体肺炎好发于生活封闭的人群，如大学生、监狱囚犯和部队，也有家庭聚集特点，发 病高峰在秋冬季。嗜肺军团菌是引起呼吸道感染的主要非典型病原体之一，在1976年美国费城退伍军人中被发现并命名。嗜肺军团菌广泛存在于自然界和空调、冷却塔、 淋浴器等供水系统中，机体可因吸人被嗜肺军团菌污染的水源产生的气溶胶感染。 CAP的病原学分布有显著的地区差异，引起CAP的首要病原体仍是肺炎链球菌。以往的研究提示肺炎链球菌引 起的肺炎的比例为50%。近期的证据显示，随着肺炎多糖疫苗在成人中的广泛应用、普遍的儿童肺炎球菌疫苗接种， 以及吸烟率的下降，CAP的肺炎链球菌的感染率下降，美国 住院CAP患者中仅10% - 150-/0的患者检测到肺炎链球菌。而在肺炎疫苗未广泛使用的地区和吸烟率高的地 区，如欧洲及世界其他地区，肺炎链球菌仍是CAP的主要病原体。 随着检测方法的进步，非典型病原体在CAP中的作用与地位越来越受到重视。
          2007年全球CAP病原学调查发现，非典型病原体肺炎占总肺炎的200-/0~28%[5]，2013年日本的一项研究发现，1 032例CAP患者中，588例(57%)明 确了病原体，493例( 47.8%)患者为单一病原体感染，95例 患者为两种或3种病原体感染，常见的病原体分别为肺炎 链球菌(23.8%)、肺炎支原体( 10. 20-/0)、流感病毒(9.40-/0)和嗜肺军团菌(5. 10-10)，另一种非典型病原体肺炎衣原体的 比例为2.1%；95例混合感染的患者中肺炎链球菌合并肺炎 支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌感染分别为5例、7例、 4例，流感病毒合并肺炎支原体和嗜肺军团菌的均为3例。 ．抗菌药物合理应用专栏．我国研究显示，肺炎支原体的感染率已超过肺炎链球 菌，成为我国成人CAP首要致病菌，Liu等的研究显示， 610例CAP患者中，324例为非病毒性感染，其中肺炎支原体患者126例，占总患者的20. 70-/0，余195例细菌性CAP患 者中非典型病原体阳性者62例，占31. 80-/0，仅10.3%的患者检出肺炎链球菌。国内另一研究发现，肺炎支原体肺炎占 29. 40-/0，多为年轻患者，痰量少，合并症少，而肺炎链球菌肺 炎仅占4. 10-10[8]。 流行病学研究揭示了非典型病原体在CAP中的重要地 位愈发显著，为经验性治疗提供了重要的参考价值。

          二、CAP的临床和影像学表现 非典型病原体肺炎一般缺乏普通细菌感染的典型表现， 具有家庭聚集性，咳嗽持续>5d且无急性恶化，无痰液，WBC正常或轻度升高，降钙素原≤0.1lxg/L。军团菌肺炎的临床表现与普通细菌性肺炎相似，超急性表现，有脓毒性 休克表现，缺乏上呼吸道症状，起初的上呼吸道疾病随之急 性恶化（提示病毒及细菌的双重感染），WBC>15 000/mm， 或≤6 000/1111113，伴杆状核细胞增多，密集的肺段或肺叶实 变，降钙素原≥0. 25 I_Lg/L[9]。因此，军团菌肺炎的临床表现与肺炎支原体或衣原体的临床表现有很大差异，难以根据临床表现和经验来确定感染病原体，并进行相应的有针对性的病原体检测。 肺炎支原体引起的CAP可主要表现为小气道感染而不是肺叶实变，所引起的间质改变在普通X线胸片很容易漏 诊，而在胸部CT上可呈现树芽征‘10]，在胸部高分辨率CT上 还表现为小叶中心性结节、支气管壁增厚、小叶或段性分布 的磨玻璃样和实变阴影，倾向于一侧或双侧不对称性片状分布，也可弥漫性分布。衣原体肺炎胸部CT表现主要包括磨 玻璃影和实变影，片状模糊影与支气管炎范围一致，小叶中 央结节、树芽征和网格影可与磨玻璃影和实变影混合存在， 但很少为主要表现。

           三、非典型病原体的检测 非典型病原体的检测方法主要有分离培养、血清学抗体检测和分子生物学方法等。分离培养法为可靠，但生长缓慢，对培养基要求较高，敏感性低，特异性却很高，此法存在 部分患者干咳不易获取标本、标本采集过程中易污染、培养 时间长、操作复杂、费用高等不足，难以满足临床快速早期病原诊断的要求，一般不作为临床检测方法，多用于科研。血清学检测是诊断非典型病原体感染的常用方法，检测到IgM提示新近感染，IgG抗体在感染后出现晚，但存在时间长，急 性期IgG抗体与间隔2~4周测定的恢复期IgG抗体滴度存在4倍及以上升高可作为急性感染的诊断标准。ELISA检测尿液嗜肺军团菌血清1型抗原的阳性率可达740-/0[12]。 PCR检测技术近年来不断发展与成熟，敏感性和特异性 相对较高，值得在临床应用和推广，但PCR法操作技术复杂，人员素质要求高，设备昂贵，一般实验室不易普及。 成功的商业化PCR试剂盒能th内检测同一样本的多种可能的呼吸道病毒和肺炎衣原体以及肺炎支原体[14]。

          四、非典型病原体肺炎的治疗
          CAP治疗失败的一个常见原因是治疗未覆盖非典型病 原体，门诊肺炎患者使用p一内酰胺类抗生素无治疗反应，可经验性更换为大环内酯类药物或强力霉素治疗可能的非典 型病原体感染。关于疗程尚无一致意见，一般治疗2周[10]。未确定病原体的住院中重度CAP患者，美国传染病 学会／美国胸科学会制定的指南，经验性p一内酰胺类联 合大环内酯类或喹诺酮单药治疗。回顾性分析研究认为，大 环内酯类药物能抑制炎症反应，当与I3一内酰胺类药物联合治疗CAP时，病死率显著降低[15]，联合用药与8一内酰胺类单药治疗CAP，CURB评分2分的患者病死率分别为2.9%和1 1. 40-/o，CURB 3分及以上患者病死率分别为1 1.10-10和 19. 80-/0 [16]。由于非典型病原体肺炎仅占肺炎总发病率不足30%，大环内酯类药物的治疗效应不仅限于对非典型病原体的杀菌作用，还具有调节炎症反应的作用，抑制重要的细胞内信号传导，降低部分转录因子生成，如NF-KB和活化蛋白 1，使炎症因子和黏附分子的表达降低[17]，可能通过抑制炎 症瀑布效应而减少急性呼吸窘迫综合征和脓毒血症的发生， 从而降低病死率[10]。 自1968年分离出耐红霉素肺炎支原体以来，肺炎支原体的耐药率不断上升[18]，虽然肺炎支原体感染对大环 内酯类抗生素耐药的形势严峻，但体外耐药株在体内不一定 耐药，绝大多数耐药株感染的儿童CAP患者仅表现为发热 时间延长，使用大环内酯类药物即能治愈。在目前尚无替代药物的情况下，建议对肺炎支原体耐药株感染仍使用大环内 酯类抗生素治疗[19]。耐药肺炎支原体所致的轻或中度下呼吸道感染的成年患者，并发症并未增加，病程可超过3d以 上，许多患者虽采用无效抗菌药物，其预后与敏感肺炎支原 体所致患者相同。因此认为，对耐大环内酯类药物的肺炎支原体导致的轻、中度下呼吸道感染仍可采用大环内酯类治 疗。如症状持续时间长或疗程中病情恶化，应更换其他药物，如左氧氟沙星或多西环素、米诺环素， 综上所述，非典型病原体在CAP中的比例逐年升高，在缺乏快速检测非典型病原体感染的情况下，制定治疗方案时 应充分考虑非典型病原体感染的可能，选用覆盖非典型病原 体的抗生素，考虑p一内酰胺类联合大环内酯类抗生素或喹诺酮单药治疗，当明确非典型病原体感染并排除混合感染后可选用有针对性的药物如大环内酯类、多西环素或呼吸喹诺酮类药物。

          参考文献 
          [1] Trotter CL, Stuart JM, George R, et al. Increasing hospital admissions for pneumonia, England[ J] . Emerg Infect Dis ,2008 , 14 (5)：727-733.
          [2] Pinto S,Costa J,Vaz CA, et al.Analysis of the cochrane review: antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Databa[x]se Syst Rev. 2013;1:CD000219[ J]. Acta Med Port ,2013 ,26(6):
633 -636.
          [3] Griffin MR, Zhu Y, Moore MR, et al.U.S.hospitalizations for pneumonia after a decade of pneumococcal vaccination[J]. 、 Engl J Med,2013 ,369(2):155-163.
          [4] Nuorti JP, Butler JC, Farley MM, et al. Cigarette smoking and invasive pneumococcal disease. Active Bacterial Core Surveillance Team[ J].N Engl J Med ,2000 ,342( 10):681-689.
          [5] Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis, 2007 ,44 Suppl 2:S27-S72.
          [6] Ishiguro T,Yanagisawa T,Sugita Y, et al. Etiology and factors contributing to the severity and mortality of community-acquired pneumonia[J].Internal Medicine,2013 ,52(3):317-324.
          [7] Liu Y, Chen M, Zhao T,et al.Causative agent distribution and antibiotic therapy assessment among adult patients with communitv acquired pneumonia in Chinese urban population[J]. BMC Infect
Dis ,2009．9：31.
          [8] Cao B, Ren LL, Zhao F, et al. Viral and Mycoplasma pneuruoniae community-acquired pneumonia and novel clinical outcome evaluation in ambulatory adult patients in China[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis ,2010 ,29( 11):1443-1448.
          [9] Musher DM.Thorner AR. Community-acquired pneumonia[Jl.N Engl J Med,2014 ,371(17):1619-1628.
          [10] Brown JS. Community-acquired pneumonia[Jl. Clin Med,2012, 12(6)：538-543.
          [11]史景云，费苛，孙鹏飞．胸部影像学[M]．上海：上海科学技术 出版社，2015.
          [12] Shimada T,Noguchi Y, Jackson JL, et al. Systematic review and me[x]taanalysis: urinary antigen tests for Legionellosis[J]. Chest, 2009 ,136(6):1576-1585.
          [13]童春堂，陈杭薇，社区获得性肺炎非典型病原体的诊断方法进展[Jl.中华肺部疾病杂志（电子版），2014，7(6)：675-678.
          [14] Poritz MA, Blaschke AJ, Byington CL, et al. FilmArray, an automated nested multiplex PCR system for multi-pathogen detection: development and application to respiratory tract
infection[J].PLoS One, 2011 ,6( 10): e26047.
          [15] Corrales-Medina VF, Musher DM. Immunomodulatory agents in the treatment of community-acquired pneumoma: a systematic review[ Jl.J Infect,2011 ,63(3):187-199.
          [16] Tessmer A, Welte T,Martus P,et al. Impact of intravenous { beta} -lactam/macrolide versus {beta} -lactam monotherapy on mortality in hospitalized patients with community-acquired
pneumonia[ J].J Antimicrob Chemother,2009 ,63 (5):1025-1033.
          [17] Desaki M, Takizawa H, Ohtoshi T, et al. Erythromycin suppresses nuclear factor-kappaB and activator protein-l activation in human bronchial epithelial cells[J]. Biochem Biophys Res
Commun, 2000 ,267 (1):124-128.
          [18]潘芬，张泓．肺炎支原体耐药性及分子流行病学研究进展 [Jl.上海交通大学学报（医学版），2014,34(8)：1248-1253.
          [19]王兰，吴良霞，儿童大环内酯类耐药肺炎支原体感染研究进展[Jl.上海交通大学学报（医学版），2015 ,35(5)：780-784.
          [ 20] Principi N, Esposito S. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae: its role in respiratory infection[J]. J Antimicrob Chemother,2013 ,68(3):506-511.
          [21]梁晓宇，张菁，耐大环内酯类肺炎支原体在呼吸道感染中的 作用[Jl.中国感染与化疗杂志，2013 ,14(1)：37.
          （收稿日期：2015-07-21） （本文编辑：胡朝晖）