乌司他丁辅助防治早产儿支气管肺发育不良的疗效

            [关键词] 乌司他丁；婴儿，早产；支气管肺发育不良；呼吸窘迫综合征，新生儿

[            摘要] 目的 探讨乌司他丁辅助防治早产儿支气管肺发育不良(BPD)的临床价值。方法 胎龄32； 以下、体重1 500 9以下、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)患儿112例，随机分为两组，每组56例。对照组予外源性肺表面活性物质(PS)替代治疗加气管插管肺保护性机械通气治疗，l?、 及限制液体、控制感染、营养支持治疗，后逐步调整、撤离呼吸机，改用持续正压通气(CPAP)呼吸支持， 病情稳定后逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上加用乌司他丁10 000 U-kg-，．d一，疗程3周。比较两组BPD发生率，机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间，并观察不良反应发生情况。结果 乌司他 丁组完成治疗50例，对照组完成47例。乌司他丁组BPD发生率40-/0 (2/50)，低于对照组[21% (10/47).P< 0.05]。乌司他丁组机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为(103.7土18.7)、 (153.2±16.3)、 (478.5±38.1)h，均低于对照组[(147.6±19.3)、 (201.8±74.7)、 (597.4±97.5)h，P<0.05]。未见 明显不良反应发生。            
            结论 乌司他丁可以减少NRDS患儿的机械通气、CPAP辅助通气和总用氧时间，可 能对防治BPD有效。 随着新生儿重症监护技术的不断提高，早产 儿尤其是极低出生体重儿存活率显著上升，但各 种远期并发症也随之增加。支气管肺发育不良 (bronchopulmonary dysplasia，BPD)发病率也有逐 年增加的趋势。据统计，美国每年新增确诊BPD患者5 000 - 10 000例『1]。我国BPD发病率也呈逐 年上升趋势，严重影响早产儿成活率及生存质量。目前研究认为炎症相关因素在早产儿BPD发 病中起关键作用，多种因素导致促炎因子和抗炎 因子释放失衡，引发炎症瀑布反应，从而导致肺部损害，引发BPD[3]。乌司他丁(ulinastatin)是从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，已用于急性循环衰竭、急性胰腺炎等疾病中，近研究发现乌司他丁能抑制炎症反 应，减轻肺损伤。作者尚未见其在早产儿肺保护中作用的相关报道，本研究观察应用乌司他丁辅 助防治早产儿BPD的肺保护效果，现报道如下。 资料与方法 一般资料201 1年1月至2014年6月本院出生的胎龄32周以下、体重1 500 9以下、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)患儿112例，病变Ⅱ级29例，Ⅲ级79例，Ⅳ级4例。以入 院次序按照随机数字表法分为两组，对照组56例，男性31例，女性25例，胎龄(30.】±2.3)周，体 重(1 229±J35)g，病变Ⅱ级14例，Ⅲ级40例，Ⅳ级2例：乌司他丁组56例，男性29例，女性27例，胎龄(29.1±2.5)周，体重(1 208±144)g， 病变Ⅱ级15例，Ⅲ级39例，Ⅳ级2例。两组患者在胎龄、性别、体重、病变分级上差异无显著 意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理学委员会同意，并取得家属同意。 NRDS诊断标准 根据临床表现和床边X线诊断。临床表现：出生后不久出现呼吸急促、呼气 性呻吟、吸气性j凹征，并进行性加重；X线检查：I级——两肺普遍性的透过度降低（充气减 少）．可见均匀散在的细颗粒（肺泡萎缩）和网状 阴影（细支气管过度充气）；Ⅱ级——除I级变化 加重外，可见支气管充气征（支气管过度充气），延伸至肺野中外带；Ⅲ级——病变加重，肺野透 亮度更加降低，心缘及膈缘模糊：Ⅳ级——整个 肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。 BPD诊断标准[：]任何氧依赖『氧浓度(n()：)>21%]超过28 d。BPD病情分度：如胎龄<32周，根据校正胎龄36周或出院时需吸入Fioo分度。未用氧为轻度；需用氧，Fi0,<30%为中度；需用 氧，Fi0：>30%和（或）CPAP或需机械通气为重度．．如胎龄≥32周，生后56 d或出院时未用氧为轻度：需用氧，Fi0~ 300/c为中度；需用氧，Fi0二>30%和（或）持续正压通气(C.PAP)或需机械通气为重度。 治疗方法 根据临床表现和胎龄、血气分析和X线检查所见，两组均使用外源性肺表面活性物质 ( PS)替代治疗，加气管插管肺保护性机械通气治 疗，限制液体（< 80 mL.kg-l）3d，控制感染，营养支持，根据血气分析和患者临床表现逐步调 整呼吸机参数并逐步撤机，改用CPAP呼吸支持， 病情稳定后改用空氧混合仪给氧，并逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上给予乌司他丁 （广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H1990134）10 000 U．kg-l-d一，疗程3周。 观察指标 观察两组BPD的发生情况及治疗后的
转归情况，记录患者机械通气时间、CPAP辅助通 气时间、总用氧时间及不良反应发生情况。 统计学处理应用SPSS 14.0统计软件，计量资料 以均数±标准差表示，计量资料组间比较采用M检验，计数资料比较采用Xz检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有显著意义． 结 果 BPD发生情况 对照组完成治疗47例，死亡2例 （NRDSⅢ级1例，Ⅳ级1例），自动出院7例 （NRDSⅢ级6例，Ⅳ级1例），完成治疗患者中发 生BPD共10例（轻度6例，中度4例），发生率为 21%。乌司他丁组完成治疗50例，死亡1例(NRDSⅣ级)，自动出院5例（NRDSⅢ级4例，Ⅳ级1例），完成治疗患者中发生BPD共2例（轻度）．发 生率为40-/0，BPD发生率低于对照组(P<0.05)。 机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间 对照组 机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为(147.6±19.3)、 (201.8±74.7)、 (597.4±97.5)h.乌司他丁组分别为(103.7±18.7)、(153.2±16.3)、 (478.5±38.1)h，乌司他丁组均低于对照组，差异有显著意义(P<0.05)。 不良反应 未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠 道异常反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹等不良反 应发生。

            讨 论

            本研究结果显示，乌司他丁组机械通气时问、 CPAP辅助通气时间和总用氧时间均短于对照组．BPD发生率也低于对照组，提示乌司他丁辅助治 疗能减少NRDS早产儿的机械通气时间、CPAP辅 助通气时间和总用氧时间。有研究表明极低体重、 早产、机械通气≥10 d和反复肺部感染是极低出 生体重儿(VLBWI)罹患BPD的高危因素|6l。乌司 他丁辅助治疗减少了NRDS早产儿的机械通气时 间，即减少早产儿和VLBWI罹患BPD的其中一种 高危因素，同时乌司他丁辅助治疗也减少了早产 儿总用氧时间，而BPD的诊断主要依据总用氧时间(>28 d)，因此提示乌司他丁辅助治疗可能对防治BPD有效，可能具有保护早产儿肺功能的作 用。在使用中未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠道异常反应、皮疹等不良反应，与文献[7]报道相似，提示乌司他丁在早产儿的使用安全性好。 乌司他丁可有效抑制术后再灌注引起的多种炎性 介质的释放，对保护手术后肾功能和心肌功能有 很好的作用『8'9J。大剂量鸟司他丁应用于脓毒症致 急性呼吸窘迫综合征治疗时，可能通过降低患者 血TNF-a、IL-113和IL-6水平，减少组织细胞破坏产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活，打断炎症激活的恶性循环；有效抑制IL-8合成， 阻断JL-8与炎症反应和氧自由基之间的连锁反应．减轻肺损伤H。KOKSA等㈣研究表明，BPD患者血浆和肺泡灌洗液中TNF-a、11- 1[3、IL-6、IL-8水 平显著升高，11- 10水平显著降低。因此推测乌司 他丁可能抑制患者体内TNF-a、IL-6、11-8等促炎因子的释放，从而减轻NRDS的炎症反应，减 轻临床症状，进而减少BPD的发生和发展。其具 体作用机理有待进一步探讨。 综上所述，乌司他丁用于NRDS患儿，可减 少BPD的发生率。本研究病例数偏少，且按先设定的标准使用抗菌药物，有些患儿需更换抗菌药 物，因此未能很好的控制感染菌群和抗菌药物引 起的偏差。乌司他丁用于防治早产儿BPD的确切 疗效和安全性有待大样本多中心临床试验论证。

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