基于分子分型的乳腺癌流行病学新认识

 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其流行病学研究历史悠久，成果丰厚。因有充足的数据积累，乳腺癌发病危险因素已基本清楚，但均是基于将乳腺癌视为一种疾病，未考虑其内部异质性的问题。乳腺癌分子分型改变了乳腺癌流行病学的研究和认识模式[1]。不同亚型之间乳腺癌危险因素有显著差异，乳腺癌的危险因素需要依据其亚型重新研究、认识 和归纳。
1 乳腺癌的流行病学特征和分子分型
乳腺癌是全球女性发病和死亡第1位的恶性肿瘤。世界卫生组织(WHO)发布的国际肿瘤登记中心的报告数据显示，全球每年新增乳腺癌病例1 15万，占全部女性肿瘤的23%；死亡病例41万，占全部女性肿瘤的14%[2]。乳腺癌流行病学的一个重要特征是其年龄别发病率呈现双峰分布，这种分布反映了乳腺癌具有较高的异质性。雌激素受体(ER)阴性和阳性乳腺癌被认为是两种不同的疾病，有研究发现ER阴性乳腺癌的年龄分布构成了前一个高峰，出现在50岁左右，而ER阳性乳腺癌构成后一个高峰，出现在70岁左右[3]。从乳腺癌发病趋势分析，ER阳性的发病率呈上升趋势，而ER阴性呈下降趋势，反映了两种亚型之间不同的病因。不同的ER状态构成了乳腺癌分型的基础，乳腺癌不再是一种单一疾病，而 是由多种亚型组合构成的一类疾病。
近年来高通量技术的进步促进了对乳腺癌基因组的认识，也推动了乳腺癌分子分型发展。借助基因表达微阵列技术实现了对乳腺癌分子水平异质性的初步认识，向系统的乳腺癌分子分型迈进了一步，

并鉴定出相关的临床分子亚型。2000年Perou等[4]的研究成果对于乳腺癌分子分型具有划时代意义。通过对基因表达谱的聚类分析将乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和Basal-like型[4-5]4个主要的分子亚型。由于用于分型的关键基因在肿瘤内部重复检测的一致性均佳，并在肿瘤之间有显著性差异的基因，因此称为“内在分型”。不同的基因表达模式反映了肿瘤细胞生物学的基本差异，更重要的是与临床结局显著相关，乳腺癌内在分型得到了广泛的认可和应用。此后，研究者针对内在分型开发了多种简化模式，如PAM50[6-7]和SCMGENE[8]等，以增强分型的实用性。分子分型的出现在过去十几年中极大地改变了对乳腺癌基础与临床的认识，其在流行病学领域的应用也对传统乳腺癌危险因素的认识和研究模式有所改变。
2乳腺癌发病和预后影响因素的新认识

乳腺癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，传统流行病学研究对影响乳腺癌发病的环境因素认识较为清楚。从群体角度分析，生育因素、体型／肥胖、吸烟饮酒、运动、外源激素、电离辐射以及饮食等都与乳腺癌发生有关。然而，这些认识都是基于乳腺癌总体而言，不同亚型乳腺癌之间危险因素则存在较大差异[9]。生育因素是乳腺癌发病主要的危险因素，有多项研究发现生育因素对不同亚型乳腺癌的发病风险影响不同[10-13]。一项综合15个研究，包含21 941例乳腺癌病例和864 177例对照的me[x]ta分析显示，有生育史的女性发生Luminal亚型乳腺癌的风险显著降低250/0 (OR=0.75，950/0 CI: 0.70~0.81)。初次生育年龄晚显著增加Luminal亚型的发病风险( OR=1.15，95%CI: 1.00～1.32)。哺乳则同样降低Luminal亚型(OR=0.77，950/0 CI: 0.66～0.88)和Basal-like亚型(OR=0.79，95%CI:0.66～0.94)的发病风险[14]。一项西班牙队列研究发现饮酒增加Lumi-nal A、Luminal B和Basal-like亚型乳腺癌发病风险，但不增加HER-2过表达亚型风险[15]。另有研究显示，吸烟仅增加Luminal亚型乳腺癌的风险，而与Bas-al-like等亚型风险无关[16]。
乳腺癌预后主要受患者的临床病理特征影响，组织学分级、病理类型、分期等都是重要的预后指标，不同亚型的乳腺癌患者预后也有显著差异。乳腺癌发病年龄也是反映其恶性程度和预后的重要指标，有报道显示发病年龄<40岁的乳腺癌患者发生局部复发的风险显著增高，但仅限于Luminal亚型[17]，而且发病年龄<40岁的Luminal A(HR=2.1，95% CI:
1.4～3.2)和Luminal B(HR=1.4, 95% CI: 1.1～1.9)亚型死亡风险显著增加[18]。除此之外，乳腺癌发病相关流行病学因素对患者预后也有一定的影响，由于乳腺癌患者生存期较长，完成乳腺癌预后因素的研究，需要大样本、长期随访的前瞻性病例队列，因此乳腺癌预后因素研究较发病因素相对滞后，导致较多流行病学因素与乳腺癌预后的关联尚不能定论：国外已建立了多个乳腺癌预后研究队列，并通过这些队列开展生育因素和生活方式等与乳腺癌预后的关联研究。而国内尚缺少成熟的乳腺癌病例队列，对中国人群乳腺癌预后因素研究尚不足。
3乳腺癌发病与预后因素的“矛盾”及其成因
流行病学对乳腺癌发病危险因素的认识基本清楚，而预后因素却较为模糊，以至于乳腺癌发病和预后危险因素时常被混同。基于随访队列的研究发现，乳腺癌发病危险因素并不增加乳腺癌不良预后的风险，相反整合11个主要危险因素的分值与乳腺癌患者预后呈负相关，即乳腺癌发病风险越高的患者其预后越好[19]。在白种人种中也发现有相似的研 究报道，分别整合环境因素、遗传因素、遗传和环境因素模型，均发现危险因素评分越高的乳腺癌患者其预后越好[20-22]。其中，Holm等[20]有代表性的研究以Tyrer-Cuzick 10年乳腺癌风险评分(Tyrer-Cuz-ick predicted lO-year breast cancer risk score, TCRS)和基于77个SNP的多基因遗传风险评分(polygenicrisk score，PRS)作为暴露，发现TCRS和PRS高评分的乳腺癌患者发生远处转移的风险显著降低(HR=0.69,950/oCI:0.49~ 0.98)，预示较好的预后。基于上述研究，构成乳腺癌发病与预后因素的“矛盾”，即乳腺癌发病的危险因素整体倾向于作为构成预后的保护性因素。这种矛盾导致基于发病危险因素确定的乳腺癌高危人群，使其恶性度高的乳腺癌患者可能被遗漏，从而降低乳腺癌预防和筛查工作的效率。亟需有针对性地加强恶性度高的乳腺癌亚型的危险因素研究和高危人群识别。
对于乳腺癌发病与预后因素矛盾形成的原因，目前尚无明确的解释，本文提出假说认为这种矛盾可能与乳腺癌的异质性有关。乳腺癌作为一组疾病具有较高的内部异质性[3]，4种主要的分子亚型Lumi-nal A、Luminal B、HER-2过表达和Basal-like型的乳腺癌患者预后有显著性差异。Luminal A型预后好，其构成占全部乳腺癌病例约50%；而Basal-like型乳腺癌预后差，构成仅占乳腺癌病例的10%。因不同亚型乳腺癌发病的危险因素有所不同，不同乳腺癌亚型的构成比差异较大，作为一个整体来分析乳腺癌发病和预后的危险因素，可能导致发病的危险因素由构成比大的乳腺癌亚型主导，而预后的危险因素由恶性度高的亚型主导。由于恶性度高的乳腺癌亚型构成比较小，这种情况可能造成乳腺癌发病危险因素多的患者预后较好，从而形成乳腺癌发病与预后因素的矛盾。未来需要基于临床的大规模乳腺癌随访队列，开展按乳腺癌亚型分层研究来证实这种假说。
4流行病学启示与展望
乳腺癌严重危害女性生命健康，预防和治疗乳腺癌需面对其复杂的异质性，分子分型的出现为研究和认识乳腺癌打开了一扇大门，也改变了传统乳腺癌流行病学研究的模式。不同亚型乳腺癌恶性程度差异较大，有针对性地加强恶性度高的乳腺癌亚型的研究，可提高乳腺癌防治的效率，同时减少过度诊断和治疗的发生：乳腺癌作为一个整体，存在发 病与预后因素的矛昏，这可能造成依据当前认识的乳腺癌发病危险因素确定高危人群，而遗漏恶性度高的乳腺癌患者：尽管矛昏的成因目前尚不明确，但很可能是由于乳腺癌存在较高的内部异质性所造成。不同乳腺癌亚型的危险因素和恶性程度不同，因此不同亚型构成比的差异导致发病因素研究中起主导作用的亚型，在预后因素研究中不能起主导作用，从而产生乳腺癌的发病与预后因素矛盾。未来需要针对发病年龄、临床病理特征和分子分型等因素对乳腺癌进行详细的亚型分层，进而分析乳腺癌发病与预后因素矛盾的成因，为正确认识乳腺癌危险因素，合理确定乳腺癌高危人群提供科学依据。