梅恒教授：血液肿瘤免疫治疗中的出凝血问题探讨 | 2021中国肿瘤学大会

近年来，随着肿瘤领域内免疫治疗的蓬勃发展，血液系统恶性肿瘤也步入了免疫疗法时代，与传统药物相比，免疫药物能明显改善患者的生存率和缓解率。但是与传统化疗药物相比，免疫疗法所带来的不良事件有何异同呢？在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，华中科技大学附属协和医院梅恒教授以“血液肿瘤免疫治疗中的出凝血事件”为题，从双特异性抗体、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法三个方面，重点介绍了出凝血事件的鉴别与处理。

免疫疗法的发展现况

从1981年威廉科利使用“科利氏混合毒素“治疗多种癌症至2014年FDA批准靶向CD19 CAR-T细胞疗法用于肿瘤治疗，肿瘤领域的免疫疗法的种类日益增多，包括抗体疗法、过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒和肿瘤疫苗等。梅恒教授表示，免疫疗法药物为血液肿瘤患者带来了很大的希望，能够显著提高缓解率和生存率。

双特异性抗体

已有84种以上的双特异性抗体（bispecific antibody）应用于临床试验，2015年发表于Lancet Oncology和2017年发表于新英格兰杂志的两个试验的研究结果表明，43%的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者在使用双特异性抗体药物后达到完全缓解/伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh），中位总生存期（OS）为6.1个月；45%的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的患者经过两周期双特异性抗体治疗可达到CR/CRh，中位OS为8.5个月。梅恒教授对上述两个临床研究的不良事件总结道，接受双特异性抗体治疗的患者不良反应主要为发热、头痛、发热性中性粒细胞减少和神经系统并发症等，发生率较高的血液学相关毒性事件为细胞因子释放综合征（CRS），进而引起凝血功能的异常，但严重程度不及CAR-T细胞疗法，所以双特异性抗体疗法直接引起的出凝血障碍相对较少，需要留意的是双特异性抗体药物相关的CRS。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICI）常见靶点为CTLA-4、PD-1和PD-L1。对于ICI相关出血事件，从19项大型ICI临床研究分析中可以发现，ICI相关血液学毒性事件发生率约为3.6%（63例），其中常见的为特发性血小板减少性紫癜（ITP；18例）；另一个纳入了80项临床试验的荟萃分析结果表明，ITP发生率占血液学毒性事件的27%（36/135）。上述两个研究中，噬血细胞综合征（HLH）在ICI相关血液学毒性事件中占比分别为7.4%和11%，对免疫抑制的反应率分别为50%和60%。2019年WHO报道了168例ICI相关安全报告，出凝血事件发生率较低，但ITP和HLH发生率较高：PD-1抑制剂使用者ITP发生率高，CTLA-4抑制剂使用者HLH发生率高。梅恒教授对这些研究结果总结道，尽管ICI相关凝血障碍发生率低，但是ITP在血液学毒性事件中占比高，需要引起我们重视。梅恒教授还强调，我们应注意HLH的发生，尽管HLH不是出凝血疾病的范畴，但HLH患者有很高的出血风险，尤其是使用CTLA-4抑制剂的患者，而且HLH患者对于免疫抑制治疗还是具有较好的反应。

对于ICI相关血栓事件，2021年Blood杂志发表了一篇研究报告，结果表明中位随访6、8.5、14.6个月时，静脉血栓栓塞（VTE）累计发病率分别为5%-8%、12.9%、24%；中位随访8.5个月时，动脉血栓栓塞（ATE）累计发病率为1.8%。但是该研究进一步分析了血栓风险相关因素，结果表明血栓风险与既往VTE病史、较短的OS和无进展生存期（PFS）相关，而与ICI种类、肿瘤类型及分期和PD-L1表达水平这些因素无关。

关于ICI引起出凝血功能障碍的机制，既往研究表明，ICI能够诱导免疫细胞活化引起细胞因子释放，导致凝血系统和血小板的激活并抑制纤溶系统；小鼠模型已证明PD-1被抑制后有促进动脉粥样硬化和增加血栓风险的作用。此外，ICI治疗前其他失败的治疗、疾病晚期、VTE和ATE风险较高的肿瘤类型如非小细胞肺癌等因素，都是血栓前危险因素。

至于ITP的治疗，成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗的中国指南（2020年版）一线使用地塞米松冲击治疗；对于已经有出血的患者大剂量丙种球蛋白治疗；当激素和丙种球蛋白无效时，使用促进血小板生成的药物如艾曲泊帕和重组人血小板生成素。对于HLH的治疗，2019年Blood杂志发表的成人噬血细胞综合征管理意见，建议免疫疗法引起的HLH需要纠正高细胞因子状态，避免HLH的进展，症状无改善时要尽早使用依托泊苷进行治疗。对于血栓栓塞事件的治疗，肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019版）指出，尚无明确证据表明ICI是血栓形成的危险因素，不建议进行预防性抗凝；在VTE或肺栓塞确诊后，查无禁忌时，应立即给予抗凝治疗，药物包括普通肝素和低分子肝素。梅恒教授对免疫检查点抑制剂出凝血事件的治疗总结如下：

1. ITP

大剂量地塞米松40mg/d×4天，口服或静脉给药；或泼尼松1mg/kg/d（大剂量80mg/d），治疗过程中注意监测血压、血糖水平，注意预防感染及消化道溃疡

出血患者应用大剂量IVIG冲击治疗

当激素和或IVMG无效时，应用促血小板生成药物：重组人血小板生成素注射液、艾曲泊帕等

2. HLH

（1）HLH的诱导缓解治疗，旨在纠正高细胞因子状态，控制HLH的进展；

（2）病因治疗，控制原发病及感染等其他诱发因素。以防止HLH的复发治疗方案主要依据HLH-94和修订的HLH-2004方案，给予激素和托珠单抗。

48h后，症状无改善，可加用依托泊苷

3. 血栓

尚无明确证据表明ICI是血栓形成的危险因素。因此不在ICl开始前进行预防性抗凝或急性血栓发生时停用ICI；使用Khorana评分评估患者血栓风险

诊断VTE、PE后，无禁忌症的情况下，立即抗凝。

（1）普通肝素：静脉给药，负荷剂量80U/kg，维以18U/kg/h输注。治疗目标为使APTT达到2.0-2.5倍正常值

（2）低分子肝素：80-100U/kg，皮下注射，qd

（3）华法林：2.5-5mg口服，1次/日；调整剂量INR在2-3，用于长期治疗预防复发

CAR-T细胞疗法

梅恒教授后重点介绍了CAR-T细胞疗法相关的出凝血事件。CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中是十分有前景的治疗方法，已经超过1500项研究在NCT注册，其中中国研究占比超过1/3。全球首例接受CAR-T细胞疗法的患儿已达到10年无瘤生存。虽然CAR-T细胞疗法的疗效有目共睹，但是其不良反应涉及到多个系统，更易出现危及生命的情况，所以早期识别CAR-T相关不良反应是CAR-T治疗推广需要解决的关键问题。

NCCN指南（2022年版）对CAR-T治疗的CRS、神经系统毒性事件和HLH进行了相关总结，但该指南并未特别提及CAR-T相关的出凝血事件。基于此，武汉协和医院院长胡豫教授团队和中国人民解放军医院韩为东教授团队合作编写了CAR-T细胞疗法相关出凝血功能障碍的中国专家共识，并对CAR-T相关出凝血功能障碍（CARAC）给出相关定义，具体如图1。梅恒教授表示，从既往CAR-T相关的临床试验来看，CARAC发生率并不低，为51%-56.6%，与CARAC发生相关的因素包括：既往治疗次数；CAR-T细胞的扩增程度；游离纤维蛋白原和基线血小板水平；CRS的发生。重度CRS患者凝血指标异常的发生率显著升高，而且凝血指标异常的开始时间点及恢复时间点均在CRS之后；炎性因子白细胞介素-6（IL-6）、干扰素γ（IFN-γ）、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白都与凝血指标成正相关。

CARAC较为显著且能危及生命的临床特征是弥散性血管内凝血（DIC）。2019年发表于Annals of Hematology一篇研究结果表明，CARAC患者DIC发生率约14%-50%，具体临床表现包括瘀斑、黄疸、低血压、呼吸困难、休克和神经系统异常等。此外，梅恒教授还表示，出血为CARAC另一个主要特征，从既往研究来看，19.6%的CARAC患者会出现有临床意义的出血，但血栓的发生率低于出血事件，为6.3%-8.8%。

CARAC发病的主要诱因是CRS，CRS引起的细胞因子风暴导致以IL-6为主的炎症因子升高，引起炎症-凝血的失衡；CARAC发病的核心机制是血管内皮损伤，既往研究表明重度CRS患者血清中VWF、TF、FX、FXII等与血管内皮损伤相关的血清学指标，均高于轻度CRS患者。

对于CARAC的临床诊断，根据CAR-T细胞疗法相关出凝血功能障碍的中国专家共识，梅恒教授表示需要先明确患者的基础条件，包括：是否存在高危因素，如高肿瘤负荷、CAR-T细胞高速扩增、高CRS级别；明确IL-6等细胞因子升高的程度，判断CRS是否存在。然后明确患者临床表现是否符合CARAC。后明确化验室相关检查结果，包括血小板下降程度、凝血指标和纤溶指标的变化，尤其是纤溶指标如FDP和D-二聚体，这两者在CARAC患者中的变化十分显著。后梅恒教授强调了患者一旦开始出现出凝血指标异常，根据指南应每天使用中国弥散性血管内凝血（CDSS）或国际血栓与止血学会（ISTH）评分系统对DIC进行评分。

对于CARAC的治疗，根据CAR-T细胞疗法相关出凝血功能障碍的中国专家共识，梅恒教授强调了应坚持早期识别、准确评估、去除诱因、分层干预的治疗原则，从控制CRS、替代治疗、抗凝和抗纤溶等方面入手，来保证患者的生命安全。

总结

梅恒教授表示，临床工作者应掌握免疫治疗相关出凝血事件和其他病因引起的出凝血事件的异同，如CAR-T治疗相关DIC血浆置换的治疗效果优于休克相关DIC的血浆置换，主要原因在于前者的DIC主要由于细胞因子风暴所导致。在血液肿瘤领域，免疫疗法无疑是十分重要的治疗手段，但是细胞疗法相关的出凝血事件也不能被忽视。