免疫治疗导致疾病出现超进展？

自从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂获得批准以来，癌症的治疗蓝图发生了深刻的变化，研究人员更加关注免疫细胞的干预，以使抗癌治疗更加有效。

通过阻断成熟T细胞上的免疫抑制受体PD-1和CTLA-4，ICIs允许效应T细胞识别和破坏癌细胞。先前的研究表明，使用ICIs治疗各种实体瘤，可提高患者的总生存率。

然而，一些患者对免疫治疗反应不佳。先来看两个案例报道：

一名65岁男性肺癌患者，EGFR/ALK阴性，PD-L1高表达。用帕博利珠单抗治疗获益可能性极大，但用药21天后，患者原发灶从40mm增大到了80mm，不但没有获益，反而发生了快速进展，在第37天，不幸离世。

一名86岁膀胱癌患者，先进行放射治疗，后因多发肺部转移进行两个周期化疗，由于肺部病灶持续进展，患者接受帕博利珠单抗治疗。但两个周期的治疗后，发现肺部病灶进展并多发转移。在第三个治疗周期的第9天，患者出现急性呼吸困难，CT显示肺部病灶急剧进展，病情持续恶化，在第三个治疗周期后的第19天去世。

以上两例患者经ICIs治疗后，非但没有获益，反而出现肿瘤细胞加速增殖和疾病的快速进展，目前临床上称其为超进展（Hyperprogressive disease，HPD）。根据不同的临床研究发现，HPD的发生率为4%-29%。

不同临床研究中HPD发生率超进展相关定义 

从2016年Chubachi团队报道了1例接受ICIs治疗后出现疾病快速进展的非小细胞肺癌病例开始，免疫治疗后疾病快速进展的现象引起了人们的广泛关注。在2017年，Champiat团队定义了HPD，即患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗前后对比，肿瘤生长速率增加≥2倍的疾病进展现象。

目前，对于HPD尚无统一的标准，比较的是Kato等人提出的定义，即患者接受免疫治疗后肿瘤进展情况满足如下条件：

1. 免疫治疗中，肿瘤进展时间＜2个月；

2. 肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；

3. 免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

不同临床研究中HPD代表性定义

HPD的风险预测因素 

HPD可由多种因素引起，与肿瘤细胞的特征、患者免疫系统的状态以及患者当前或以前的治疗历史等多种因素有关。

1. 年龄因素：超过65岁的患者，HPD发生的风险更高。

2. 高转移负担：与无高转移负担的患者相比，高转移负担晚期非小细胞肺癌患者的HPD更为常见。高转移负担与HPD之间的确切机制尚不清楚，需要更多的研究来解决这个问题。

3. 基因变异：临床研究发现MDM2/4基因扩增、DNMT3A基因突变、CDKN2A/B基因缺失突变及11q13染色体区域（CCND1,FGF3,FGF4,FGF19）扩增与患者更易发生HPD有关。

4. 物理因素：大量的研究报道，之前接受过放射性治疗的患者更易在免疫治疗时或之后发生HPD。

5. 免疫微环境变化：效应/记忆CD8+T淋巴细胞（CCR7-CD45RA-）数量降低，肿瘤反应性CD8+T淋巴细胞表型（TIGIT+PD-1+）耗竭增加，表明基础免疫力和T细胞耗竭严重程度是HPD的预测因素。

HPD的生物学和临床病理风险预测因素

HPD 应对策略 ·

面对在免疫治疗中出现HPD的患者，我们该如何应对呢？小编在此搜罗全网，整理如下几点：

1. 告知患者。患者在接受免疫治疗前有权知晓HPD可能是免疫治疗的不良反应之一及其可能导致的不良后果。

2. 在接受ICIs治疗前，需进行基因检测，评估免疫疗效及发生超进展的风险，在免疫治疗过程中，尤其是在开始前6-8周，需密切关注患者情况（＞65岁人群需格外关注），积极的辅以动态监控和疗效评价，临床上应结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。

3. 一旦确认HPD，首先必须停止免疫治疗，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。