2022CSH｜韩为东教授：CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的回顾和展望

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗领域中，三种靶向CD19的CAR-T产品Axicabtagene ciloleucel（axi-cel；ZUMA-1试验）、Tisagenlecleucel（tisa-cel；JULIET试验）和Lisocabtagene maraleucel（liso-cel；TRANSCEND试验）在复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的疗效有一定差异，12个月OS率分别为59%、48.2%和57.9%。ZUMA系列试验在淋巴瘤治疗领域均取得了卓越疗效，发表于2022年新英格兰杂志的ZUMA-7试验结果表明，在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中，axi-cel组和传统化疗组的ORR和CR率分别为83% vs 50%和65% vs 32%，中位无事件生存期（EFS）分别为8.3个月和2个月（P＜0.0001）。基于该试验结果，2022年4月1日FDA批准了axi-cel作为大B细胞淋巴瘤的二线疗法。

CAR-T疗法在复发/难治性NHL治疗领域中的探索还不止于此，双靶点CAR-T治疗B-NHL明显改善CR率和PFS。韩为东教授团队于2020年发表于BLOOD杂志的一项开放标签、单臂1/2a期临床试验结果表明，CD19和CD20双靶点CAR-T疗法在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的ORR高达75%。

CAR-T疗法在多发性骨髓瘤领域的进展

在多发性骨髓瘤（MM）领域，研究者以CD19和CD138等靶点探索CAR-T的疗效。后来研究者发现相较于CD19和CD138，浆细胞普遍表达BCMA，且BCMA能够促进浆细胞的成熟和增殖。2020年发表于Journal of Hematology & Oncology的一项荟萃分析表明，靶向BCMA的CAR-T疗法在MM患者中的平均ORR达到80.5%，中位PFS达12.2个月。徐州医科大学附属医院徐开林教授团队在2019年Lancet Hematology上公布了靶向CD19序贯靶向BCMA CAR-T疗法在MM患者中的研究数据，结果表明20/21例（95%）患者达到客观缓解。苏州大学第一附属医院吴德沛教授团队2020年在Biomarker Research上发布了新研发的靶向CD19和BCMA双靶点CAR-T疗法在MM体内外试验的数据，结果表明双靶点CAR-T对MM细胞有的抗肿瘤效应。韩为东教授表示，MM的CAR-T治疗还在不断探索，目前新发现的SLAMF7/CS1和GPRC5D靶点未来可能为MM患者提供更多的治疗选择。

CAR-T疗法在白血病领域的进展

韩为东教授团队2015年在Molecular Therapy杂志上发表了一例复发/难治性急性髓系白血病（AML）接受靶向CD33 CAR-T疗法的病例，该患者接受CAR-T疗法后达到了CR并能序贯造血干细胞移植（HSCT）。目前在AML CAR-T治疗领域内，除CD33靶点外，CLL1也是重点关注的靶点。2022年吴德沛教授团队发表于American Journal of Cancer Research的一项研究表明，两例异基因造血干细胞移植后复发且接受靶向CD33 CAR-T疗法失败后的AML患者，在接受PD-1沉默的靶向CLL1 CAR-T疗法后，均达到完全分子学缓解，缓解持续时间分别为3个月和8个月。韩为东教授表示，尽管在AML领域CAR-T开发相对较晚，但依然稳步向前，有望为复发/难治性AML患者带来新的曙光。