2022CSH | 王黎教授：弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展

DLBCL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前约40%的DLBCL患者无法通过R-CHOP一线化疗方案达到治好。无法治的DLBCL患者常伴有不良预后因素，如高龄、结外侵犯、双表达和双打击等。在R-CHOP方案基础上，研究者已探索了多种针对DLBCL的治疗方案，如R-CHOP+伊布替尼、R-CHOP+来那度胺、R-CHOP+硼替佐米、R-CHOP+依维莫司维持治疗等，但DLBCL的生物学异质性限制了这些方案在DLBCL患者中的临床获益。DLBCL患者的IPI评分、起病与累及部位、细胞起源、分子学特征等，均可以导致预后的不同。王黎教授表示，当全基因组测序等检查手段更为普及，生物学背景认知更加清晰时，DLBCL患者的个体化治疗将会变得可行，预后结局将会改善。

DLBCL的治疗进展

老年DLBCL患者的治疗进展

随着社会的老龄化，DLBCL老年患者不断增加。美国国立癌症研究所新数据表明，包括DLBCL在内的NHL的发病年龄集中于65-74岁，此外，国内外各项数据也表明，该病的发病年龄逐渐递增。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队2022年发表于Frontier in Immunology杂志的一项研究（n=2445）表明，与年轻DLBCL患者相比，1140例＞60岁DLBCL患者有疾病分期晚、ECOG差、LDH上升、结外累及率高、双表达比例高等特点，且PIM1、MYD88、BTG2、CD79B、TET2、BTG1等基因突变频率较高，预后较差。

对于DLBCL老年患者的治疗探索，Smart Start试验结果于2019年公布于BLOOD杂志。该研究探索了利妥昔单抗+来那度胺+伊布替尼（IR2）序贯IR2+CHOP方案在DLBCL老年患者中的疗效。该研究发现单纯IR2两周期治疗后，患者ORR便能达到86%。基于此，赵维莅教授团队探索了IR2方案在unfit/不能接受化疗的DLBCL老年患者中的疗效，该试验还在进行中，初步数据结果十分乐观。此外，赵维莅教授团队2020年在Clinical Epigenetics杂志上发表了一项评估西达本胺联合R-CHOP方案用于＞60岁且IPI评分2-5分的初治DLBCL老年患者的试验结果。该研究共入组49例患者，中位年龄67岁，CR率达到86%，客观缓解率（ORR）达94%。与历史对照相比，该研究中双表达淋巴瘤（DEL）与非双表达DLBCL的PFS和OS无差异。王黎教授表示，从上述试验结果来看，西达本胺联合R-CHOP方案在老年DLBCL患者中有卓越疗效，尽管随访时间较短，但该联合方案能够改善DEL老年患者的PFS和OS；此外，西达本胺联合R-CHOP的全国多中心III期随机对照研究正在进行中，希望未来有更好的数据结果支持该方案用于DLBCL老年患者。

双表达淋巴瘤的治疗进展

上述提及的双表达淋巴瘤（DEL）是DLBCL的一个亚型，伴有c-MYC和BCL-2蛋白共表达但不伴两者重排；2016年WHO将双表达作为了DLBCL的不良预后因素，未将其单独分类。多项研究证明，DEL患者接受R-CHOP方案后完全缓解（CR）率约为65%，5年无进展生存（PFS）率为30%左右，5年总生存（OS）率为30-36%；而非双表达的DLBCL患者接受R-CHOP方案后CR率为84%，5年PFS率为65%，5年OS率为68%。从瑞金医院的数据来看，相较于非双表达DLBCL患者，DEL患者预后也较差。赵维莅教授团队2022年于Clinical and Translational Medicine杂志公布了一项基础研究数据，DEL患者的RNA-seq结果提示AP-1蛋白家族的表达上调。此外，在DEL的小鼠人源性组织异种移植（PDX）模型中，西达本胺联合化疗能特异性抑制AP-1蛋白家族的转录水平，从而发挥治疗作用。王黎教授表示，该基础研究的结果也进一步支持了西达本胺联合R-CHOP方案在老年DLBCL患者中的探索，也希望该方案能为DEL亚型患者带来更好的获益。

DLBCL的治疗

2018年新英格兰杂志提出DLBCL的4种遗传分型：1. MCD：同时存在MYD88^L265P和CD79B突变；2. N1：NOTCH1突变；3. BN2：BCL6融合及NOTCH2突变；4. EZB：EZH2突变及BCL2易位。2021年新英格兰杂志的新综述通过lymphGen分类将DLBCL分为6个分型：EZB、S2、BN2、A53、N1、MCD，其中EZB和ST2分型的细胞起源多为生发中心B细胞（GCB）样细胞，A53、N1、MCD分型的细胞起源多为活化B细胞（ABC）样细胞，BN2分型的细胞起源异质性较大。基于上述分型，DLBCL患者可针对性地选择药物，例如PHOENIX试验数据表明，MCD和N1分型的DLBCL能获益于BTK抑制剂。国内开展的Guidance-01临床研究，对比传统R-CHOP方案，探究R-CHOP联合不同药物方案（R-CHOP+X）在各亚型DLBCL患者中的疗效，该研究结果表明，R-CHOP+X方案和R-CHOP方案的CR率、1年PFS率和OS率分别为87% vs 66%，96% vs 85%和93% vs 73%，差异有统计学意义；此外，MCD亚型和BN2亚型获益于BTK抑制剂。王黎教授表示，目前DLBCL的亚型分类促进了治疗的发展，而且为DLBCL患者带来了获益；DLBCL的亚型细分还在进一步探索中，有望更好地指导临床治疗选择。

总结

王黎教授总结道，DLBCL是一组异质性强的侵袭性淋巴瘤，目前仍有40%的患者无法治；一系列针对R-CHOP方案的改良探索未能改善DLBCL患者群体的预后，提示DLBCL的治疗管理需要更为选择患者人群。目前，LymphGen分类为DLBCL的治疗提供了很好的新思路，希望未来有更多更好的分型方法，为DLBCL患者带来治疗获益。