【CMDE】植入式神经刺激器技术审评要点（试行）发布

本要点旨在指导注册申请人对植入式神经刺激器产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本要点是对植入式神经刺激器的一般要求，不包含临床评价内容，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。一、适用范围本审评要点适用于植入式神经刺激器产品注册, 包括可充电及不可充电的植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为12-02-01，管理类别为三类。二、基本要求（一）申报资料要求参照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交。（二）指导原则适用情况见附件1。（三）标准适用情况见附件2。三、审评主要关注点参照相关法规、规章、指导原则、标准，结合下列关注点开展技术审评。（一）产品类别《医疗器械分类目录》2017版12有源植入器械，一级产品类别：02神经调控设备，二级产品类别：01植入式神经刺激器。作为第三类医疗器械管理。（二）器械描述1.产品描述外观构造，整个系统的完整描述，包括系统设计以及各部件之间不同临床使用场景下（充电、程控等）相互连接的图形化描述。设备硬件的完整描述，包括所有组成部分。应给出有标记的图示（如图表、照片和工程图示），清楚地标识关键部件/组件，其中包括充分的解释来方便理解这些图示。图示包括不限于实物图、拆解图、剖视图。产品各功能部件/功能模块的工作原理和性能参数、用途的完整描述。刺激器主要由电极连接器、电池、电路板、线圈组成。电极连接器需明确与电极的连接及密封、连接类型（高密度连接、低密度连接）、通道数（单通道、双通道）、触点数量、紧固螺钉数量、提供关键元器件拆解图示及工艺说明。充电电池需明确充电电压、充电终末电压、充电指示时对应的电压及剩余电能，应给出不同充、放电条件下电池充、放电特征曲线。原电池需明确制造商、电池类型 、电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量 、更换指示时对应的电压及剩余电能；不同放电条件下电池放电特征曲线 ；适应的温度范围。电路设计需明确功能框图并有必要解释。通信模块需描述所使用的无线技术（短距离通信、近场磁耦合通信、蓝牙、WIFI、蜂窝网络）、特性（频率范围、频率容限、发射功率、占用带宽、杂散发射限值、通信距离、微功率短距离设备声明、无线电核准证书）、性能、风险管理和功能。图形化描述各配套使用及申报产品部件间数据传输方式。无线充电模块需描述使用的无线电能传输技术，如磁耦合、近场耦合、微波辐射等；实现方式（电磁感应式、磁共振式、微波辐射式、电场耦合式）；参数（如系统阻抗、谐振频率、输出功率（大功率、中功率、小功率）、传输效率、线圈尺寸、工作距离（短距离、中距离、远距离）、充电模式（高速度充电、中速度充电、低速度充电）等）；安全保护措施（短路保护、过流保护、过压保护、过温保护、欠压保护、金属异物检测、EMC保护）。与设备物理性能相关的设备属性的完整描述（长、宽、厚、重量等）。还应结合技术要求详细介绍系统整体性能参数及功能，需提供刺激波形、刺激参数出厂设置情况、刺激模式（连续刺激、循环刺激、定时刺激、高频刺激、变频刺激、体位自适应、闭环刺激等）的详细介绍。与植入体一同包装的植入附件及重复使用的手术工具的完整描述，包括型号，材料，功能，用途，图示等。植入附件包括不限于套筒、封堵头；手术工具包括不限于造隧道工具、力矩螺丝刀等。产品材料的描述，需明确部件、接触类型、通用化学名称、制造商、材料符合的标准、CAS号、牌号。相对于市场上同类常规产品的创新性技术、设计和应用的介绍。如磁共振环境条件安全、远程程控等。2.型号规格对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。产品型号仅列明植入式神经刺激器型号，附件型号可在产品组成或产品技术要求中列出。3.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。4.与同类和/或前代产品的参考和比较列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。（三）产品技术要求及检测报告1.产品技术要求产品技术要求应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求。产品技术要求示例见附件3。2.检测报告（1）检测典型性选择应选择功能全，具典型性的产品进行检测。不能互相涵盖时应分别检测。结构差异较大的，应分别检测。检测报告应明确配套检测产品，应包括不同无菌包装（如植入套件、独立包装的植入附件、独立包装的手术工具）的图片，应包括完整的外包装及包装内容物信息。（2）电磁兼容检测产品的所有组成部分，所有申报型号都应送检。检测机构可对送检型号、配套使用设备进行分析；选取典型型号检测，检测报告中应阐述典型型号、配套使用设备的选择理由。工作模式的选择：应覆盖不同的工作模式。（四）研究资料根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究、模型研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。采用建模研究的，应当提供产品建模研究资料。具体要求参照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》和本文第二章中列出各指导原则中的相关要求。1.性能研究提供产品技术要求性能指标的确定依据。提供GB16174.1-2015、YY0989.3/ISO14708-3、YY/T0491标准符合性分析文件，不适用项说明合理理由。量效关系和能量安全研究：应当提供量效关系和能量安全性研究资料，提供证明治疗参数设置的安全性、有效性、合理性，以及除预期靶组织外，能量不会对正常组织造成不可接受的伤害的研究资料。联合使用：与申报产品联合使用的产品包括不限于电极、延伸导线、患者程控仪、医生程控仪，患者程控充电器等，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。提供已上市的联合使用产品的注册证号及注册证信息。2.电气系统安全性研究应当提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。3.软件研究软件安全级别为严重级别。软件研究需按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则（2022年修订版）》、《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则（2022年修订版）》的要求提交研究资料。4.生物学特性研究依据 GB/T16886.1标准要求对产品进行生物学评价。按照具体产品的接触类型进行相应的评价，例如产品中脉冲发生器和封堵头与组织持久接触。需基于GB/T16886.17及GB/T16886.18标准提供化学表征及毒理学分析报告，基于毒理学分析结果选择必要试验。豁免试验需明确理由。生物学评价报告示例见附件4。5.灭菌研究无菌部件需明确灭菌单位（如委外应明确说明）、灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌验证及确认研究资料。需明确残留毒性要求，如环氧乙烷残留量不大于10μ g/g。6. 动物试验研究如申报产品和已上市同类产品相比工作原理、作用机理设计、主要材料、应用方法（例如术式）或对预期用途有重要影响的性能等无明显差异，不需要动物试验资料。如有新的工作原理、作用机理、、设计、主要材料、应用方法（例如术式）或改进某方面的性能的产品申报，可参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）确认是否需要进行动物试验。开展动物试验时需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第二部分：实验设计、实施质量保证）相关要求。7.稳定性研究（1）货架有效期参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》的要求提交研究资料。需明确植入式神经刺激器的货架有效期，可通过加速和实时老化试验验证灭菌有效期，同时应考虑电池的影响，确定货架有效期。需提供货架有效期验证摘要，应明确老化方式、环境温度、加速老化环境、加速老化因子、加速老化时间、等效时间、声称的有效期。需明确产品包装，如无菌包装、销售包装和运输包装。无菌包装的构成（吸塑盒和封口膜）。 无菌初包装验证报告包括：灭菌前后包装的密封泄露、密封强度、微生物屏障、目力检测医用包装密封完整性、加速老化试验后产品性能、运输试验后产品性能。（2）使用稳定性参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供产品使用期限的研究资料。在产品使用期限研究中需要对关键部件进行研究，内容包括电池、PCBA、馈通、电极连接器、钛壳密封等。（3）运输稳定性应当提供运输稳定性和包装研究资料，包括GB/T 14710或等同的检测报告，证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。8.磁共振环境条件安全研究资料建模研究需提供研究流程图，明确人体模型（成人模型、儿童模型）、 测试用MR设备、线圈模型、人体位置、器械路径信息。磁共振环境条件安全研究可参考ISO/TS10974：2018标准编写，并提供测试摘要。标准版本不同需提供差异性分析文件。

各项测试报告需包括检测设备配置（刺激器、导线、延伸导线，具体型号）、样本量、测试项目、接受标准及确定依据、检测设备、测试方法、测试结果、测量次数、统计方法和不确定估计等。不同扫描区域（头部、全身）、不同场强（1.5T、3.0T）均应有检测报告。建模或核磁安全研究中自研软件，按软件指南要求提供可追溯文档、验证及确认文件。9.其他研究资料需提供产品功能的研究验证资料，包括自适应刺激功能（体位传感器定位精度及误差的研究验证资料）、变频功能、超高频功能的研究验证资料。产品无线充电的设计、符合标准、测试验证等研究资料、无线通信设计、通信协议、符合标准、测试验证等研究资料；密封研究资料（如钛壳封焊工艺、封堵头与神经刺激器的密封性能）、电池性能研究资料、系统验证报告等。电池的研究资料应考虑进行以下测试：（1）电池从满电量到耗尽状态的电压变化；（2）电流（负载）对电池性能（电压、电量、外壳温度）的影响；（3）时间、温度、负载和循环次数（可充电电池适用）对电池容量的影响（老化）；（4）电池预防性维护和更换计划（基于循环次数或使用时间）；（5）如果电池发生故障的应急备份程序；（6）充电规格参数：充电电流、充电结束条件、充电时间等；（7）测量电池耗尽的方法；（8）充电时潜在产生的气体危害的控制方法；（9）电池状态指示灯，用来给出电池电量耗尽预警。申请人应定义从给出电池电量耗尽预警到电池停止给设备供电的时间间隔；（10）电池耗尽时的听觉、视觉报警；（11）电池电源并联冗余设计的适用性；（12）放电超温的测量和识别方法；（13）防止电池爆炸；根据产品设计和临床医用条件，应提供能够证明电池安全的第三方认证证书，提供满足以下标准的验证资料：GB 31241-2014 《便携式电子产品锂离子电池盒电池组安全要求》GB 8897.4--2008 原电池—第4部分：锂电池的安全要求IEC 62281 运输过程中主要电池和次要锂电池及蓄电池组的安全IEC 62133:2013 《含碱性或其它非酸性电解液的蓄电池和蓄电池组—便携式密封蓄电池和蓄电池组的安全要求》UN38.3 联合国关于危险品运输的建议、手册及试验标准，第6次修订版。（五）非临床文献提供与申报产品相关的已发表的非临床研究（如尸体研究、生物力学研究等）文献/书目列表，并提供相关内容的复印件（外文应同时提供翻译件）。如未检索到与申报产品相关的非临床文献/书目，应当提供相关的声明。（六）说明书关注以下内容：1. 制造商应根据植入式神经刺激器的具体功能，确定其临床适用范围，并明确其禁忌证和相对禁忌证。2.治疗过程中，有关电子辐射的防护措施，应提示使用者特别注意。3.使用人员资质要求：说明书中应对使用人员的资质和培训给出具体要求。4.应说明产品使用期限。5.应当明确灭菌方法。6.应有专门的章节列出植入式神经刺激器的主要技术指标和行业标准中说明书要求的位置。7. 提供患者卡片示例。8. 磁共振环境安全的相关内容，例如：应明确磁共振环境安全扫描条件、磁共振环境下不当操作的警告信息、遗弃导线不可进行MRI检查。9.器械寿命期后的处置（返回公司处理）。10. 医生培训（器械操作培训、调控参数培训、MRI扫描培训、与其他设备联合使用注意事项的培训、对病人安全信息告知）、患者培训（充电培训、调控参数培训）。11. 病人不应处于强电场、强磁场环境。12.电池寿命即将到期应尽快更换神经刺激器，以免造成不必要的伤害。（七）其他注意事项1.产品名称规范参照《医疗器械分类目录》，名称规范描述为：植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器、植入式可充电脑深部刺激器、植入式可充电脊髓刺激器、植入式可充电骶神经刺激器、植入式可充电迷走神经刺激器。2.适用范围规范描述应明确提供的配合使用的植入产品,刺激核团，可否实现磁共振环境条件安全、适用的疾病等。植入式脑深部刺激器根据临床评价资料和产品实际情况，可用于帕金森氏病、震颤、癫痫和肌张力障碍、强迫症等的辅助治疗。适用范围示例：该产品用于产生电刺激脉冲,与适配的延伸导线及电极配合使用，对GPI或丘脑底核进行刺激，用于对药物不能有效控制某些症状的晚期左旋多巴反应性帕金森病患者的联合治疗。该产品用于对单侧丘脑进行刺激，用于抑制上肢震颤，设计用于被诊断患有原发性震颤或药物疗法无法充分控制的帕金森震颤的病人，这里震颤构成明显的功能性残疾。该产品用于对双侧丘脑前核（ANT) 进行刺激，用于辅助治疗，能够降低被诊断为部分发作性、伴随继发或无继发全身性发作的18岁或以上癫痫患者（抗癫痫药物治疗不佳）的发病频率。该产品对单侧或双侧苍白球（GPi)或丘脑下核（STN)进行刺激,可用于辅助治疗7岁及以上患者的慢性、难治性（3种或以上药物治疗无效）原发性肌张力障碍，包括全身性和阶段性肌张力障碍、偏身肌张力障碍和颈部肌张力障碍（斜颈）。该产品用于药物治疗欠佳的顽固性强迫症的治疗。该产品属于磁共振环境条件安全医疗器械。在规定的条件下，以及保证对患者和植入设备采取了特殊保护措施的前提下，患者可接受临床1.5T和3.0T场强的磁共振成像检查。关于磁共振成像检查的具体要求详见产品说明书。植入式脊髓刺激器适用范围示例：该产品用于产生电刺激脉冲,与适配的延伸导线（视情况使用）及电极配合使用，供18周岁及以上患者使用，用于躯干、四肢的慢性顽固性疼痛的辅助治疗。植入式迷走神经刺激器适用范围示例：该产品用于迷走神经电刺激,与适配的电极配合使用，供6周岁及以上抗药性、难治性癫痫患者使用，用于降低癫痫发作频率的辅助治疗。植入式骶神经刺激器适用范围示例：与植入式骶神经刺激电极配套使用，适用于骶神经电刺激，用于排尿控制和肠道控制的辅助治疗。排尿控制治疗适用于保守治疗无效或不能耐受保守治疗的患者的尿潴留或膀胱过度活动症的症状，包括急迫性尿失禁，明显的尿急，和/或尿频；肠道控制治疗适用于保守治疗无效或无法接受保守治疗的患者的慢性大便失禁症状。3.注册单元划分原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。（1）适用范围（例如脑刺激、脊髓刺激、迷走神经刺激、骶神经刺激、胃刺激等）不同的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。（2）通道数量（例如单通道、双通道）不同的植入式神经刺激器可划分为同一注册单元。（3）可充电与非充电的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。（4）带有加速度传感器用于体位感知的植入式神经刺激器与不带加速度传感器的植入式神经刺激器，可划分为同一注册单元。闭环控制的与开环控制的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。（5）体外神经刺激器与植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。（6）磁共振环境条件安全和磁共振环境不安全的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。（7）内置蓝牙通信器的植入式神经刺激器可与患者程控应用程序软件在同一单元注册，也可以单独注册，企业可自由裁量。（8）与植入体一同包装的植入工具与植入体可作为同一单元注册。