死亡风险降低22%！两年OS率逼近30%：ESMO公布K药联合化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌中期分析结果

在欧洲肿瘤内科学会线上全体大会（ESMO Virtual Plenary）上，备受瞩目的全球多中心、双盲、随机对照III期临床研究KEYNOTE-859中期分析结果正式公布。结果显示，在HER2阴性、局部进展期不可切除或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌患者中，无论PD-L1表达如何，与化疗联合安慰剂相比，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合医生选择的化疗方案在意向治疗（ITT）人群中，显示具有统计学意义和临床意义的总生存（OS）改善。

数据显示，中位随访31.0（范围：15.3-46.3）个月时，治疗组的中位OS为12.9个月（95% CI，11.9-14.0），化疗对照组11.5个月（95% CI，10.6-12.1），死亡风险降低22%（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）；治疗组24个月OS率28.2%，相比化疗组（18.9%）提升近10个百分点。

KEYNOTE-859入组1579例患者，以1：1比例随机分配接受每3周一次的帕博利珠单抗或安慰剂200 mg静脉注射（IV），持续35个周期。

试验组（790例）和对照组（789例）所联合的医生选择的化疗方案包括顺铂（80 mg/m²，IV，每3周1次）+5-氟尿嘧啶（800 mg/m²，持续IV，每3周周期的第1~5天）的FP方案，或奥沙利铂（130 mg/m²，IV，每3周1次）+口服卡培他滨（1000 mg/m²，每日2次，每3周周期的第1~14天）的CAPOX方案。在帕博利珠单抗组中取得完全缓解但停药后进展的患者被允许进行额外的帕博利珠单抗治疗，治疗至多持续17个周期。

KEYNOTE-859选择OS作为主要终点次要，终点包括无疾病进展生存（PFS），客观缓解率（ORR，RECIST v1.1标准），缓解持续时间（DoR），以及安全性和耐受性。

分层因素包括人群来自的国家或地区（欧洲/以色列/北美/澳大利亚vs亚洲vs其余地区），PD-L1表达状态（CPS<1 vs ≥1），和不同化疗方案（FP vs CAPOX）。

在研究入组人群中，亚洲人群占据33.3%，PD-L1 CPS ≥1人群占78.2%；63.1%人群的ECOG PS评分为1，39.6%人群伴有肝转移。

亚组分析结果显示，各亚组OS获益与ITT人群OS获益一致。相比其它地区人群，亚洲人群有更为的OS获益趋势，死亡风险可降低29%（HR 0.71， 95% CI，0.581-0.865）。

此外，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在次要终点PFS和ORR方面也带来了具有统计学意义和临床意义的改善。

治疗组中位PFS为6.9个月（95% CI，6.3-7.2），化疗对照组为5.6个月（95% CI，5.5-5.7），疾病进展或死亡风险降低24%（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。

帕博利珠单抗联合化疗组的ORR为51.3%，对比化疗组（42.0%）具有的提升，而且治疗组的疗效更持久，中位DOR为8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）个月，化疗组为5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）个月。

在安全性方面， 治疗组和对照组 ≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为59.4%和51.1%，因治疗相关不良事件导致停药的患者比例分别为26.4%和20.1%。安全性结果与此前试验中的观察一致。

帕博利珠单抗治疗晚期胃癌的历程始于2013年启动的多队列、多瘤种、Ib期临床研究KEYNOTE-012。该研究评估了帕博利珠单抗单药后线治疗PD-L1表达阳性晚期胃癌患者的安全性和抗肿瘤活性。

2017年9月，凭借II期临床研究KEYNOTE-059的ORR结果，帕博利珠单抗在美国被附条件加速批准后线治疗PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌。然而，分别于2018年和2019年公布结果的验证性III期临床研究KEYNOTE-061和KEYNOTE-062却未能带来该药物OS和PFS主要双终点的阳性结果，这一度为帕博利珠单抗的晚期胃癌治疗蒙上阴影。

2021年，帕博利珠单抗在HER2表达阳性晚期胃癌中实现突破，针对HER2阳性胃癌患者开展的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811的中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可提高患者ORR（74.4% vs 51.9%），部分患者（11.3%）可实现完全缓解。基于该研究结果，2021年5月，美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为该类胃癌患者一线治疗中全球且目前仍是一个的PD-(L)1抑制剂。

毫无疑问，KEYNOTE-859研究的阳性结果验证了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性，是助力其在肿瘤治疗时代，完成一块晚期胃癌一线治疗的关键拼图。