巨噬细胞外囊泡修饰纳米制剂用于调控肠道免疫稳态的机制

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，以下简称UC）是一种慢性炎症性肠病，常表现为结直肠炎症并发浅表糜烂性溃疡，易复发，以血性腹泻、腹部绞痛和发热为特征。目前的药物治疗复发率高且不良反应多，治疗效果不甚满意。在生物医学领域，纳米材料可以克服天然抗氧化剂的半衰期短、多次给药会增加副作用、吸收率和生物利用率低等缺点。其中，贵金属纳米粒子因其高稳定性和可调催化特性而备受关注，钯（Pd）具有类 SOD 和 CAT酶活性，可有效清除ROS。为了提高纳米药物的靶向性，基于细胞膜的纳米疗法已发展成为促进治疗剂靶向递送的有效方法，因为它将纳米材料的功能多样性与细胞膜的生物仿生受体和传感器相结合。在确保佳生物相容性和靶向能力的前提下，巨噬细胞衍生的细胞外囊泡已成为巨噬细胞膜的可靠替代品，可用于开发靶向炎症区域的生物仿生给药系统。本研究针对UC的免疫微环境紊乱，利用巨噬细胞来源外囊泡修饰Pd的策略来解决了药物靶向性低的问题，从而特异性改善小鼠溃疡性结肠炎损伤。

UC的发生与肠上皮屏障缺陷、微生态失调和免疫反应失调密切相关。巨噬细胞在先天性和适应性免疫反应中发挥关键作用。糖酵解介导的M1巨噬细胞极化分泌促炎细胞因子，加重炎症反应；而M2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，参与组织的炎症和损伤修复。在 UC 的病理条件下， mTOR1 和 HIF-1α 是巨噬细胞葡萄糖代谢转换的核心调节因子，可被过量ROS触发。前期相关研究局限于关注Pd清除ROS的表现，但对于Pd@M在此基础上如何进一步调节UC相关的免疫和炎症反应仍知之甚少。

在这项研究中，周滟团队揭示了Pd@M可能通过调节mTORC1-HIF-1α介导的糖酵解通路抑制M1巨噬细胞极化，减少中性粒细胞的募集和浸润，从而重塑肠道炎症和免疫微环境。该团队在细胞和动物层面上证明了Pd@M可以减少炎症状态下的ROS水平和细胞死亡，正向调控免疫细胞状态和肠粘膜屏障功能。通过小动物MR等表征手段，Pd@M明显缓解了溃疡性结肠炎小鼠的临床症状和影像学征象。鉴于以上发现，同时考虑到所用Pd结构可以通过一步法合成并具有极好的稳定性，Pd@M有望用于通过维持肠道免疫稳态来靶向治疗小鼠结肠炎。