IgA抗体开发与抗体IgA化改造

目前，治疗性抗体在治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、慢性炎症、感染性疾病等领域已取得了重大进展，至今已上市的治疗性抗体药物及其衍生物超过100种。基于实用性和功能上的考虑，现阶段临床上使用的治疗性抗体大多数为IgG类型。近期研究发现，IgA可能是治疗性抗体的新希望，它可以招募不同的效应细胞，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。IgA通过表达FcαRI的巨噬细胞和中性粒细胞的活性可以有效杀死肿瘤细胞。除此之外，IgA还可以通过抑制性ITAMi途径介导更强的免疫调节。

IgA的结构、分类与功能

IgA是黏膜免疫系统中主要的抗体成分，也是人体每天产生多的抗体。与其他免疫球蛋白相比，IgA在分子形式、糖基化模式以及存在多个Fc结合受体等方面具有独特的性质。

IgA由两条重链和两条轻链组成，重链由三个恒定区（即Cα1、Cα2和Cα3）和一个可变区（VH）组成，Cα3包含一个18个氨基酸的C末端延伸尾片，这是寡聚化的关键；轻链由一个恒定区（CL）和一个可变区（Vκ/Vλ）组成。

在人类和灵长类动物血清中，IgA主要以单体形式存在（而在其他动物中为二聚体），而黏膜表面主要以聚体形式（pIgA）存在，可分为二聚体IgA（dIgA）和分泌型IgA（sIgA），以J链连接。

人体内IgA存在IgA1和IgA2两个亚类，IgA1主要存在于血清及黏膜表面，包括鼻、支气管、胃和小肠黏膜，IgA2主要存在于结肠中。IgA1、IgA2重链恒定区铰链序列差异。

基于与FcαRI的结合，IgA可以在免疫中介导双重作用。一方面，IgA具有抗致病特性，可防止感染，另一方面，IgA具有强大的免疫调节功能，从而维持免疫稳态。

· 免疫复合物中IgA的多价结合，诱导FcαRI交联，从而激活Src家族激酶Fyn。这种激酶完全磷酸化几种基于免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），导致激酶SYK的募集。该激酶激活几种下游激酶和信号通路，导致MAP激酶和NF-κB的激活，从而导致促炎细胞活化。

· IgA的一价结合导致Src家族激酶Lyn的募集。与Fyn相反，Lyn仅磷酸化单个酪氨酸基序，诱导SHP-1磷酸酶的募集和活化。SHP-1通过形成抑制体来抑制激活Fc或Toll样受体的促炎反应。这种抑制性ITAM（ITAMi）信号传导可以调节细胞免疫。