乳腺干细胞与免疫微环境细胞相互作用新机制

再生是一种能够恢复损失的细胞或组织，使其恢复到与前期结构相似的原始形态的机制。 细胞毒性应激可能对组织稳态产生有害影响，导致细胞死亡或细胞可塑性的变化。 然而，干细胞对应激表现出了的抵抗力，并且一旦应激消除，它们可以重新激活，甚至增强活性。 目前，人们对应激与干细胞行为之间的分子机制的理解仍然不足。

乳腺 具有随着生理周期的变化周期性再生的特点，这种周期性的再生是由乳腺干细胞（MaSC）推动的。在每一个周期里，丛复杂的结构到简单的结构，需要经历细胞凋亡，所以乳腺是研究干细胞如何应对细胞毒性应激的优良模型。 2023年12月22日，中国科学院大学杭州高等研究院曾艺教授团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress 的研究论文。

该研究发现了乳腺干细胞与免疫微环境细胞新的相互作用，揭示了乳腺干细胞具有更强的生存能力和化疗耐药性的分子机制。

曾艺 实验室之前的研究鉴定了表达蛋白C受体（Procr）的乳腺多能干细胞（Procr + MaSC），在谱系示踪实验中这类干细胞能够分化为基底细胞和管腔细胞，在移植实验中这类干细胞能够具有强大的重构器官的能力（Nature 2015）。另外， Procr + MaSC缺失也会进一步导致乳腺导管的缺陷，这提示了其在发育和稳态维持中的重要作用（Cell Reports 2020）。

这项新研究，首先发现了在生理周期中，由于乳腺组织的微环境中发生的细胞凋亡的增多和减少，会引起有节律地、反复地自限性炎症规律。通过单细胞转录组分析、体外共培养实验、体内谱系示踪实验和遗传学基因敲除实验，发现细胞凋亡引起组织驻留的CD11c + 巨噬细胞的激活，分泌IL1β，激活Procr + 干细胞的IL1R1-NF-κB信号通路活性。微环境中的细胞凋亡增多时，组织中的Procr + 干细胞的NF-κB信号通路活性上调，一方面促进生存，另一方面抑制分化。相反，微环境中的细胞凋亡减少时，Procr + 干细胞的NF-κB信号通路下调，干细胞启动分化程序，产生后代细胞，表现为产生更高比例的管腔细胞（管腔细胞在生理周期的形态变化中更容易发生凋亡和被损耗）。

在正常生理状态下，组织干细胞随着生理周期的节律进行周期性地NF-κB信号通路活性震荡，产生的后代细胞贡献于组织器官的稳态维持和再生。在病理状态下，例如在化疗药物紫杉醇使用时，组织中更多的细胞死亡，引起CD11c + 巨噬细胞活动增加，其与Procr + 干细胞的交流增强，赋予了干细胞更强的存活能力，即干细胞在细胞毒性应激条件下存活，表现为化疗耐药性。使用小分子化合物抑制来IL1R1，可以阻断巨噬细胞与干细胞的互作，降低干细胞在应激条件下的NF-κB活性，提高了干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。

总的来说，该研究揭示了干细胞为何具有更强的生存能力，为何具有化疗耐药性的分子机制，对开发靶向肿瘤干细胞治疗策略，具有潜在的重要意义；发现了Procr + 干细胞与免疫微环境细胞新的互作，并揭示了干细胞主动调控其免疫微环境的能力。