发现癌症“死亡开关”，有望克服CAR-T细胞治疗实体瘤难题？

对于癌症治疗，往往有一部分患者手术后仍然出现复发和扩散。主要原因是癌细胞为了躲避药物治疗和人体的免疫系统，在离开肿瘤之后会选择以休眠的方式韬光养晦数年之久，随后在人体内复苏并迅速转移和扩散，大大影响了癌症的治率。

美国加州大学戴维斯分校综合癌症中心的研究小组发表的文章显示，他们确定了特定细胞受体（CD95）的关键机制以及受体上的关键表位，激活位于细胞膜上的关键表位，能够释放出让细胞自毁的信号。

他们表示，之前靶向这种受体的努力没有成功，但现在他们已经确定了这个表位，意味着可能有一条途径是靶向癌细胞中的受体，也就是说这个“开关”有望触发癌细胞的自毁信号，为改进癌症治疗开辟新道路。

CD95受体又称Fas或APO1，属于一种死亡受体（DR）。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。

但是，该研究还显示，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤对CAR-T完全没有反应。这一发现可能会导致新的测试，以确定哪些患者将从CAR-T细胞免疫疗法中获益多。

CD95是新发现的吗？不！这个“开关”早有探索

首先，我们需要了解一下“死亡受体”。其实，死亡受体属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，共同拥有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域（DD）。当死亡受体与特定的死亡配体结合后，其接收胞外的死亡信号，激活细胞内的凋亡机制，诱导细胞凋亡。

TNFR家族包括29种跨膜蛋白，可分为激活型受体和死亡型受体（DRs）两类。DRs目前共发现8个成员，CD95便是其中之一。目前凋亡的死亡受体信号通路主要有3条：Fas、TNFR1、TRAIL。

CD95L（FasL）是FasL基因编码的Ⅱ型跨膜蛋白，CD95与CD95L结合，能够发挥诱导细胞凋亡、消除病毒感染的细胞、受损细胞和癌细胞的作用。然而，许多研究指出CD95具有双重作用，一方面CD95可诱导凋亡，另一方面可以促进炎症、促进癌变。

CD95可在癌组织中表达，癌细胞可以通过CD95/CD95L作用逃避机体免疫监视，促进肿瘤增殖、侵袭、迁移等。CD95的抗凋亡作用在多种疾病中有重要意义，见于各种癌症，如肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胶质瘤、肾细胞癌、淋巴瘤，也包括炎症及神经系统疾病。

随着针对CD95靶点作用机制的发现，加速了相关药物的研发。

目前，以CD95为靶点的药物研究主要处于早期研发或临床阶段，适应症涵盖了代谢疾病、自免疾病和实体瘤等多个领域。

针对CD95相关靶点目前有5个上市药（均为小分子药物），分别是Technivie、Holkira Pak、Aluvia/Kaletra、Norvir（利托那韦）、Paxlovid，其适应症涵盖代谢、感染等领域。与已上市的5款药物相比，近年来肿瘤方向的研发管线占比增多。

激活CD95能辅助CAR-T疗法攻克实体瘤？

CAR-T细胞疗法是近些年热门的针对肿瘤的免疫疗法，但对实体瘤效果欠佳。究其原因，主要是肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。

Jogender Tushir-Singh解释说：“这些通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境来提供治疗效果。如果免疫受体和T细胞不能接近肿瘤细胞，那么我们设计的免疫受体活化抗体和T细胞再好也没用。因此，我们需要创造空间，以便T细胞可以渗透。”

当死亡受体被靶向时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。因此死亡受体提供了一种潜在的解决方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CAR-T细胞疗法铺平道路。

Fas信号对于维持T淋巴细胞的活化诱导的细胞死亡（AICD）以实现健康的免疫稳态至关重要。

关于CAR-T的一系列研究还发现了Fas相关的死亡受体通路受损是CD19 CAR-T出现耐药的一种原因——CAR-T的疗效会高度依赖于Fas-FasL通路的旁观者信号的传导和杀伤。

但是，其实激活Fas本身也具有致癌性，因为FAS能调节肿瘤凋亡，也能调节T细胞凋亡，并具有癌症干细胞调节功能。因此，正如文章中所说的，研究人员需要了解TCR和FAS之间的相互作用，才能了解并开发出下一代的选择性FAS激动性抗体，这样就能做到差异化结合PPCR（一个高度的带正电荷的残基表位），更多地去结合肿瘤，而不是T细胞。

在肿瘤中，这种靶向对于实体瘤免疫疗法来说是一把双刃剑。然而，像DR5一样，能够靶向分布在整个Fas胞外域表位的额外Fas抗体，可以为其在肿瘤和T细胞中的差异活化提供进一步的线索。

小结

从这个研究来看，虽然此次开关的具体发现为可成药性提供了一定的依据，但是，距离实践中的具体机制、临床前研究都尚且很远，到临床转化阶段可能还需要更长的时间。目前，仅能初步支持开发Fas激动抗体在卵巢癌双靶点CAR-T中的应用。

从“未知”到“已知”，都离不开科学家多年的探索与坚持，我们一直对科学家们的研究成果充满期待，也始终相信，随着科学技术的不断进步，战胜癌症也并非不可能。