阐明肌萎缩性侧索硬化症的原因基因产物TBK1的活性降低机制

ALS是全身肌肉逐渐萎缩，肌力下降，发病2~5年后死亡的难病。但是，由于尚未确立根本性的治疗方法，因此希望早期的病情阐明及治疗方法的开发。到目前为止，研究小组已经明确，运动神经细胞内的细胞内小器官小胞体和线粒体相互接触的区域，MAM的破裂对ALS的发病很重要。

MAM具有脂质合成和自动模糊控制等多种生理功能，是细胞功能控制的重要领域。然而，关于MAM的破产如何引起运动神经细胞细胞的细胞死亡，其全貌至今未明。

ALS患者的病变组织和模型小鼠的“TBK1”活性均降低

在此次研究开始之际，研究小组着眼于ALS原因基因产物TANK结合激酶1（TBK1）。TBK1是自然免疫中重要的分子，随着病毒和寄生虫的感染而活性化，促进各种炎症反应和自动模糊去除异物。另一方面，随着近年来基因组分析技术的发展，已经表明引起TBK1功能丧失的基因变异是ALS的原因。

因此，研究了在ALS患者的病变组织中TBK1的活性是怎样的，结果发现在ALS的病变组织中TBK1的活性降低。TBK1在野生型小鼠的脊髓中在运动神经细胞中有很强的活性化，但在ALS模型小鼠的脊髓中，与ALS患者一样，活性降低。

中枢神经组织中维持TBK1活性需要MAM

为了确认MAM是否对该TBK1的活性降低产生了影响，使用因基因缺失而使MAM破裂的小鼠的脊髓进行了研究，结果发现MAM破裂的小鼠也同样观察到TBK1的活性降低。由以上结果可知，为了维持中枢神经组织中TBK1的活性，MAM是必须的。

MAM依赖性TBK1的活性化对于运动神经细胞的应激应答很重要

接下来，我们致力于阐明TBK1依赖于MAM激活的机制。结果发现，当用亚砷酸处理培养细胞时，TBK1被MAM依赖性强活化。已知亚砷酸对细胞产生氧化应激，使蛋白质的结构异常化等，诱导细胞死亡。细胞对于这样的应激，形成被称为应激颗粒的结构体，提高自身的应激抵抗性而生存。

但是，使MAM在遗传学上破产或通过药剂等强制降低TBK1的功能时，判明该应激颗粒的构成不顺利，细胞的应激抵抗性降低，产生细胞死亡。而且，在MAM失败的小鼠中，口服亚砷酸会伤害运动神经细胞的功能，产生运动功能障碍。综上所述，表明MAM依赖性TBK1的活化对运动神经细胞的应激响应是重要的。

使用质谱进行分析，发现当细胞受到应激时，在MAM中蓄积合成途中的蛋白质对TBK1在MAM中的活性化是重要的。已知在应激时迅速停止蛋白质的合成，在应激颗粒内隔离作为蛋白质设计图的mRNA对于提高细胞的应激抗性是重要的。认为TBK1在MAM中的活化也具有在MAM中促进通过自动模糊的蛋白质的分解，有助于应激颗粒的形成的作用。

期待以MAM和TBK1为目标的ALS新治疗方法的开发

本次研究表明，MAM通过TBK1的活化对运动神经细胞的应激反应做出了贡献，ALS中，随着MAM的破裂，TBK1的活性降低与运动神经细胞的细胞死亡有关。以MAM和TBK1为目标，预计将有助于将来ALS中新的治疗战略的开发。

研究小组表示：“本研究再次显示了MAM在细胞内的重要性。近年来的研究表明，细胞内小器官相互之间，特别是与小胞体之间物理接触，联合发挥生理功能。着眼于包括MAM在内的细胞内小器官接触区域的研究进展，对ALS以外的疾病进行了新的研究。也可以考虑与治疗方法的开发有关。”