通过消除大脑和胰腺中的蛋白质聚集来治疗疾病

普渡大学的研究人员已经迈出了治疗阿尔茨海默病、帕金森病和2型糖尿病的第一步，他们创造了多种正在申请专利的化合物，这些化合物被证明可以抑制与这些疾病相关的蛋白质聚集。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，在大约 3,800 万美国糖尿病患者中，高达 95% 的人患有2型糖尿病，而在 2020 年，高达 580 万美国人患有阿尔茨海默病。帕金森病基金会报告称，近 100 万美国人患有帕金森病。

Jessica Sonia Fortin 博士是普渡大学（Purdue University）兽医学院基础医学、生理学和药理学的助理教授，也是普渡大学药物发现研究所的成员。她领导的团队致力于制备新的小分子化合物，并通过体外研究验证这些化合物可以抑制几种蛋白质的聚集。

蛋白质聚集在疾病中的作用

阿尔茨海默病和帕金森病是两种常见的神经系统疾病。症状包括认知能力下降、运动障碍和过早死亡。2型糖尿病是一种内分泌疾病，可导致循环系统、神经系统和免疫系统紊乱。

这些疾病的发展有一个共同的特点：蛋白质（包括某些激素）聚集。

Fortin 说：“在2型糖尿病中，大约 70% 的病例与一种叫做胰岛淀粉样多肽（Islet amyloid polypeptide，IAPP）的激素有关，这种激素在胰腺中积累。阿尔茨海默病和帕金森病与脑部特定区域由 tau 蛋白和 α-突触核蛋白聚集的团块有关。” 

“某些形式失智呆症的特点是大脑中聚集了 tau 蛋白和 α-突触核蛋白。2型糖尿病和神经退行性疾病之间也存在联系：研究发现，胰腺和大脑中存在不止一种聚集蛋白，这表明这些畸形蛋白具有所谓的‘交叉种植’（ cross-seeding）效应。”

Fortin 说，目前治疗这些疾病的方法侧重于减轻症状。但她和她的同事们正在瞄准 IAPP, tau 蛋白和 α-突触核蛋白来治疗潜在的原因。她说，多靶点治疗方法将是治疗这些慢性疾病的佳选择。

“我们的目标是提供小分子疗法，不仅可以防止聚集，还可以分解已经存在的团块，” Fortin 说，“然后身体可以消除这些副产物，这些化合物的双重作用可以阻止血管周围的血栓重新分布，这种重新分配的风险是颅内出血。”

研发治疗阿尔茨海默病和帕金森病的方法

Fortin 和她的同事们已经合成了一个具有相似化学结构的小分子化合物库，用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病。他们测量了化合物在微摩尔水平上（即每升百万分之一摩尔）抑制蛋白质聚集的活性。

“两种化合物抑制了低聚物的形成，低聚物是具有相对较少重复单元的聚合物，” Fortin 说，“这些化合物能穿过血脑屏障，到达啮齿动物模型的大脑，这是向前迈出的一大步。它们阻止了由 α-突触核蛋白聚集形成的包涵体的形成，这是由我的合作者、布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的 Ulf Dettmer 进行的基于细胞的模型实验。我们正在寻求资金，以了解这些小分子低聚物终止剂的确切作用机制。”

Fortin 说，研究人员可以通过将这些普渡大学开发的化合物与乳糖、甘露醇和微晶纤维素等药物载体结合，沿着各种途径施用这些化合物。

Fortin 说：“这一策略有望成为阿尔茨海默病和帕金森病的下一步治疗方法。它也表现出对其他类似的神经退行性疾病的潜在适应性，如亨廷顿病、路易体失智、慢性创伤性脑病（CTE）和传染性海绵状脑病（TSE）。”

研发2型糖尿病的治疗方法

Fortin 和她的同事们发现了三种可以抑制 IAPP 形成的小分子化合物，IAPP 聚集在许多2型糖尿病患者的胰腺中。

“这些小分子在一小时后将 IAPP 的聚集量降低了约 25-100 微摩尔。它们还能抑制 IAPP 的低聚物形成，”Fortin说，“这些分子对猫科动物和人类形式的 IAPP 有效，可以进一步开发用于人类和猫科动物的糖尿病。它们对小鼠和大鼠的癌性 β 细胞系是无毒的。它们的作用机制仍在调查中。”

下一个开发步骤

Fortin 和她的团队将继续在兽医学院和普渡大学药物发现研究所的实验室开发这两种治疗方法。

“我们将进行更多的概念验证研究，重点是优化化合物的效果，” Fortin 说，“我们还将研究化合物的药代动力学和药效学，即它们在体内的移动方式以及它们对机体的影响。初步数据显示，注射给小鼠后，5 种代表性化合物存在于小鼠的脑中。”