非洛地平降低心、脑血管并发症的临床评价

【关键词】  高血压； 钙拮抗剂； 非洛地平； 心血管事件

　　资金来源：此研究的资助主要来自中国科技部“九五”重大攻关项目资助，北京高血压联盟和山西康宝药业公司也资助了一部分，药物由山西康宝药业公司提供。

　　Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏ-ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ／／

　　Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ： ＦＥＮＧ Ｙｉｎｇ-ｑｉｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｙｉｎｇ， ＣＨＥＮ Ｌｕ-ｙｕａｎ

　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ； ｃａｌｃｉｕｍ-ｃｈａｎｎｅｌ   ｂｌｏｃｋｅｒ； Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ； ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ

　　Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ’ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｃａｒｄｉｏ-ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ

　　１  文献类型

　　治疗。

　　２  证据水平

　　１ｂ。
　　
　　３  文献来源

　　Ｌｉｕ ＬＳ， Ｚｈａｎ ＹＱ， Ｌｉｕ ＧＺ． Ｔｈｅ Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ Ｅｖｅｎｔ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ （ＦＥＶＥＲ） Ｓｔｕｄｙ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｌｏｎｇ-ｔｅｒｍ ｐｌａｃｅｂｏ-ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ， ２００５， ２３（１２）：２１４５－２１４６．

　　４  背景

　　我国曾进行的两项钙离子拮抗剂治疗高血压的对照试验（Ｓｙｓｔ-Ｃｈｉｎａ，ＳＴＯＮＥ）显示，与安慰剂对照，使用钙拮抗剂治疗可以显著降低脑卒中和其他主要心血管事件的发生。在前述的两个试验中，收缩压（ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＳＢＰ）的降压目标为 ＜ １６０ ｍｍＨｇ（ＳＴＯＮＥ）或 ＜ １５０ ｍｍＨｇ （Ｓｙｓｔ-Ｃｈｉｎａ），且治疗后的 ＳＢＰ在１５０ ｍｍＨｇ左右，远高于目前的目标值 ＳＢＰ ＜ １４０ ｍｍＨｇ。目前研究的证据显示，仅在有糖尿病或既往心血管疾病史的患者中ＳＢＰ ＜ １４０ ｍｍＨｇ有利，但是在所有高血压患者中血压进一步降低能否获益尚缺乏证据。

　　５  目的

　　（１）比较小剂量钙拮抗剂（ｃａｌｃｉｕｍ-ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ＣＣＢ）非洛地平（５ ｍｇ／ｄ）或安慰剂，治疗合并有其他心血管病危险的高血压患者。入选患者从入选前直至研究结束均接受小剂量的利尿剂［氢氯噻嗪（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ，ＨＣＴＺ），１２．５ ｍｇ／ｄ］治疗。

　　（２）根据指南的目标值，比较严格控制血压和一般血压控制的影响。

　　６  条件

　　由中国公共卫生健康部门，科技部“九五”重大攻关项目资助，１０９家医院或社区参加本研究。

　　７  方法

　　中国多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。

　　８  对象

　　入选标准：５０～７９岁的男女高血压患者，如服用降压药治疗，收缩压／舒张压应 ＜ ２１０／１１５ ｍｍＨｇ；如未服用降压药治疗，ＳＢＰ应在１６０～２１０ ｍｍＨｇ之间，或者舒张压（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＤＢＰ）在９５～１１５ ｍｍＨｇ之间。５０～６０岁的患者需有≥２个危险因子，或者有至少１件心血管事件发生。６１～７９岁的患者需有≥１个危险因子，或者有至少１件心血管事件发生。

　　心血管疾病危险因素包括：男性、吸烟、在过去的１年里发现总胆固醇≥２４０ ｍｇ／ｄＬ或者正接受高胆固醇血症治疗；血糖已得到控制的糖尿病；左心室肥大、蛋白尿以及体重超重（身体肥胖指数ＢＭＩ ＞ ２７ ｋｇ／ｍ２）。心血管事件包括心肌梗死、卒中、稳定性心绞痛或者有冠心病的临床证据、充血性心力衰竭、外周缺血性动脉疾病和短暂性脑缺血（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｔｔａｃｋ，ＴＩＡ）。

　　排除标准：６个月内患急性心肌梗死（ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ，ＡＭＩ）或脑卒中，继发性高血压，不稳定性心绞痛，明显的瓣膜病，血肌酐 ＞ ２．０ ｍｇ／ｄＬ， 严重的肺和肝病， 控制不良的糖尿病。

　　９  干预

　　于１９９９－２００１年间，在中国的１０９家医院和社区诊所共入选了１０ ４２６名高血压患者。在６周的入选期间，患者服用ＨＣＴＺ １２．５ ｍｇ／ｄ（在这期间，已接受降压药物治疗的患者中，有８９％停用其他降压药物治疗）。６周后，９ ７１１名ＤＢＰ为９０～１００ ｍｇＨｇ和／或ＳＢＰ在１４０～１６０ ｍｍＨｇ的患者被随机分配入组，随机进入ＨＣＴＺ加非洛地平５ ｍｇ／ｄ治疗组和ＨＣＴＺ加安慰剂治疗组。在随机分组一周后，如患者血压 ＞ １６０／９０ ｍｍＨｇ，根据研究者的判断，可加用利尿剂或其他降压药物，平均随访４０个月。

　　１０  评价指标

　　主要终点指标：由脑血管疾病导致的死亡，非致死性脑卒中（出血性、缺血性或不明原因）。

　　次要终点指标：心血管事件，心脏事件，高血压恶化。

　　１１  研究结果

　　９ ７１１名患者被随机分配入组，非洛地平加ＨＣＴＺ组４ ８４１例，安慰剂加氢氯噻嗪组４ ８７０例。共随访３万人年，平均４０个月。３０个患者失访（０．３％），导入期患者平均血压为１５９／９３ ｍｍＨｇ。随访６个月后，安慰剂组平均血压为１４１．４／８３．９ ｍｍＨｇ，非洛地平组是１３７．８／８２．２ ｍｍＨｇ。两组的血压差值在整个研究中均保持在较稳定的４／２ ｍｍＨｇ。在随访（５７个月）结束时，非洛地平组比安慰剂组能更好地将血压控制于１４０／９０ ｍｍＨｇ以下（８０．４％对７４．８％，Ｐ ＜ ０．００１），如图１。

　　与安慰剂组相比，非洛地平组的主要终点事件（致死和非致死性卒中）发生率降低２６．８％（Ｐ＝０．００１ ９）； 主要是非致死性卒中减少的缘故，次要终点事件中，心血管事件下降２７．４％、所有心血管事件下降３４．６％、冠脉事件降低３２．５％、全因死亡率下降３０．４％、心血管病死亡率下降３３．２％、癌症发生率降低３６．４％。两组新发生糖尿病者无显著差异。如表１。

　　与安慰剂组相比，非洛地平组有更少的患者加用其他降压药物 （６６．１％ ｖｓ ５７．７％， Ｐ ＜ ０．００１）；包括利尿剂 （１９．８％ ｖｓ １２．６％， Ｐ ＜ ０．００１），β受体阻滞剂 （８．８％ ｖｓ ７．３％， Ｐ＝０．００８）， α受体阻滞剂 （０．６％ ｖｓ ０．２％，Ｐ＝０．００４），血管紧张素转换酶抑制剂（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＥＩ）（２６．０％ ｖｓ １６．８％，Ｐ ＜ ０．００１），其他降压药物 （８．２％ ｖｓ ５．５％，Ｐ＜０．００１）。

　　在整个研究期间，６６．１％的非洛地平组患者、５７．７％的安慰剂组患者坚持服用研究药物，未作任何改变。于２００４年６月３０日获得所需要的４００例终点事件后，研究终止。

　　ＦＥＶＥＲ研究的患者均能很好地耐受药物。虽然与安慰剂组的患者相比，非洛地平组发生面色潮红（１．４％ ｖｓ ０．２％， Ｐ＜０．００１）以及脚踝水肿（１．０％ ｖｓ ０．３７％，Ｐ ＜ ０．００１）的患者显著增多，但疲乏的患者显著减少（０．６４％ ｖｓ １．０５％，Ｐ＝０．０３７）。在眩晕、头痛以及心悸的发病率方面，两组无差异。

　　１２  结论

　　ＦＥＶＥＲ 研究显示，在中国的高血压患者中，在给予小剂量ＨＣＴＺ （１２．５ ｍｇ／ｄ）的基础上，加用小剂量钙拮抗剂非洛地平缓释片（５ ｍｇ／ｄ），与安慰剂组比较，两组的血压差异为４／２ ｍｍＨｇ，可使主要的终点事件降低，包括脑卒中（－２７％）、心血管事件（－２７％）、充血性心脏病（－３２％）、总死亡（－３１％）、肿瘤（－３６％）。

　　１３  注释

　　统计学方面：分析在意向性治疗人群中进行。用Ｃｏｘ回归分析对两治疗组间临床事件的差异进行估计。基线时的年龄、卒中史、心肌梗死史、心绞痛史、糖尿病史、短暂性脑缺血作为预设的复合变量以说明基线时主要危险预测因子的影响。应用Ｃｏｘ回归后的危险比及其９５％可信区间来测量治疗效果。整个试验期间事件发生率用Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ曲线表示。所有检验均为双侧，且检验水平设为０．０５。
　
　　１４  评论

　　中国为脑卒中高发国家，在人口总死亡原因中，脑血管病高居亚军，年发病率达１８５／１０万～２１９／１０万人。不同于西方国家，对于中国高血压人群生存和生活质量造成极大威胁的是脑卒中事件（我国高血压人群发生卒中和心肌梗死的比值比为８．０或８．７；而在欧洲和美国进行的研究中，卒中与心肌梗死的比值比接近１）［１］。中国目前有１．６亿的高血压患者，面对如此庞大的卒中后备军，中国的卒中预防应该如何进行？大量的研究就解决这一问题而展开。

　　目前的研究显示，钙拮抗剂对降低脑卒中发生有特定的优势。２００３年ＢＰＬＴ荟萃分析显示，将各类降压药进行比较后发现，钙拮抗剂较ＡＣＥＩ、利尿剂、β受体阻滞剂更能降低脑卒中的相对危险，与ＡＣＥＩ相比，ＣＣＢ对脑卒中发生的相对危险度多降低１２％，与利尿剂相比，多降低７％［２］。ＡＬＬＨＡＴ［３］试验也显示，在对有冠心病的高血压患者的长期治疗中，ＣＣＢ与ＡＣＥＩ对降低致死及非致死性冠心病发生终点是一致的，但在减少脑卒中终点的发生方面，ＣＣＢ优于ＡＣＥＩ。在中国开展的Ｓｙｓｔ-Ｃｈｉｎａ［４］研究和ＳＴＯＮＥ［５］研究也相继表明，与安慰剂相比，钙拮抗剂能显著减少脑卒中和其他心血管事件。

　　仅在高血压合并糖尿病或既往心血管疾病史的患者中ＳＢＰ ＜ １４０ ｍｍＨｇ有利已得到证实，但是在所有高血压患者，血压进一步降低能否获益？ＦＥＶＥＲ研究的出现弥补了这一不足并给我们提供了清晰的答案。

　　ＦＥＶＥＲ 研究结果显示，在中国的高血压患者中，在给予小剂量ＨＣＴＺ （１２．５ ｍｇ／ｄ）的基础上，加用小剂量钙拮抗剂非洛地平缓释片（５ ｍｇ／ｄ），与安慰剂组比较，两组的血压差异为４／２ ｍｍＨｇ，可使主要的终点事件降低，包括脑卒中（－２７％）、心血管事件（－２７％）、充血性心脏病（－３２％）、总死亡（－３１％）、肿瘤（－３６％）。

　　在整个试验过程中，两组血压均有显著下降。至研究结束时，非洛地平组患者血压明显低于对照组。更高的血压达标率具有重要临床意义。法国学者Ｂｅｎｅｔｏｓ曾经比较了降压达标的高血压患者与未接受治疗或未达标患者的临床转归。随访８～１２年后发现，同血压 ＜ １４０／９０ ｍｍＨｇ的患者（其中包括治疗达标患者）相比，血压≥１４０／９０ ｍｍＨｇ的患者（其中包括治疗未达标患者）心血管病死亡率更高；另外治疗未达标患者的生存率甚至低于血压≥１４０／９０ ｍｍＨｇ未接受治疗的患者［６］。因此，降压治疗的关键是达标。在ＦＥＶＥＲ研究中，非洛地平与利尿剂联合应用有叠加效应，这种叠加效应提高了降压达标率，并进一步转化为终点事件的减少。

　　钙拮抗剂方案与安慰剂相比，即使两组只有较小的血压差异（ ４／２ ｍｍＨｇ），非洛地平组的主要终点也显著下降。这一结果与比利时学者Ｓｔａｅｓｓｅｎ 进行的荟萃分析结果不谋而合。在Ｓｔａｅｓｓｅｎ的研究中，收缩压下降２ ｍｍＨｇ，可使致命性和非致命性卒中发生危险降低１８％；收缩压下降３ ｍｍＨｇ，可使卒中发生危险降低２２％；而收缩压下降４ ｍｍＨｇ，可使卒中发生危险降低２６％［７］，这一数据与ＦＥＶＥＲ研究得出的２８％非常相近。

　　尽管东方人血压与心血管事件的关联性不如脑卒中，但所有心脏事件也明显下降，证实了非洛地平对降低所有心血管事件，包括所有的心脏事件死亡、心血管病死亡、冠脉事件死亡率等方面有着明显优势。

　　应用非洛地平的结果令人满意，但是ＦＥＶＥＲ研究也存在着一定的局限性。首先，入选患者的基线特征如糖尿病患者比例不平衡，（１１．３％ 非洛地平组，１４．３％对照组），糖尿病作为一个变异指标，可能会对治疗效果的Ｃｏｘ回归分析存在着影响。另外，在利尿剂基础上加用安慰剂以后，对照组ＳＢＰ和ＤＢＰ 降低 ７／３ ｍｍＨｇ，这可能是安慰剂的作用， 但是也可能原来应用的利尿剂剂量在６周以后继续应用依然可以进一步降低血压。

　　ＦＥＶＥＲ研究是个在除糖尿病或既往心血管病事件史以外的高血压患者中显示，更严格控制血压具有明显的治疗益处， 降低心、脑血管并发症的研究。为指南的制定提供了支持依据。ＦＥＶＥＲ研究的出现，让卒中的循证医学研究再次飞跃。

【参考文献】
  　　Ａｓｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ． Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ａｓｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｒｅｇｉｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ， ２００３，２１：７０７－７１６．

　　Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂｌｏｏｄ-ｐｒｅｓｓｕｒｅ-ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｏｎ ｍａｊｏｒ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ-ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２００３，３６２：１５２７－１５３５．

　　Ｔｈｅ ＡＬＬＨＡＴ Ｏｆｆｉｃｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ＡＬＬＨＡＴ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ． Ｍａｊｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｈｉｇｈ-ｒｉｓｋ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ-ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｖｓ ｄｉｕｒｅｔｉｃ： Ｔｈｅ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ-Ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｅｖｅｎｔ Ｈｅａｒｔ Ａｔｔａｃｋ Ｔｒｉａｌ （ＡＬＬＨＡＴ） ［Ｊ］． ＪＡＭＡ， ２００２，２８８：２９８１－２９９７．

　　Ｌｉｕ Ｌ， Ｗａｎｇ ＪＧ， Ｇｏｎｇ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｏｌｄｅｒ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（Ｓｙｓｔ-Ｃｈｉｎａ） ［Ｊ］． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ， １９９８，１６：１８２３－１８２９．

　　Ｇｏｎｇ Ｌ， Ｚｈａｎｇ Ｗ， Ｚｈｕ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｓｈａｎｇｈａｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ （ＳＴＯＮＥ） ［Ｊ］． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ， １９９６，１４：１２３７－１２４５．

　　Ｂｅｎｅｔｏｓ Ａ． Ｄｏｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ａ ｍｏｒｅ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ａｇｉｎｇ？［Ｊ］． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ２００５，４６（２）：２６１－２６２．

　　Ｓｔａｅｓｓｅｎ ＪＡ， Ｌｉ Ｙ， Ｔｈｉｊｓ Ｌ． Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ： ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ２００３－２００４ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａｌｓ ［Ｊ］． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ， ２００５，２８（５）：３８５－４０７．

 

作者：评价者： 冯颖青， 张莹， 陈鲁原

作者单位：广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内科， 广州 ５１００８０