促红细胞生成素在接受化疗的肿瘤患者中的临床应用

【摘要】  目的 评价促红细胞生成素（epoetin alfa, EPO）对接受化疗的肿瘤患者血红蛋白（hemoglobin, Hb）、输血需求以及生存质量（quality of life, QOL）的影响。方法 将79例Hb≤12.0g/dL的恶性肿瘤患者随机分为两组：治疗组接受EPO8 000U/次，皮下注射，每周3次，持续8周(EPO组)；对照组采用佳支持治疗（best supportive care, BSC）（BSC组）。观察两组化疗期间Hb变化、输血需求、QOL及不良反应情况。结果 在整个治疗过程中EPO组的平均Hb水平保持在12.0g/dL以上，而BSC组的Hb下降。EPO组的Hb反应率为53.8%，明显好于BSC组7.5%（P<0.0001）。EPO组和BSC组的输血需求分别为7.7%、30%（χ2=6.388, P<0.05）。8周时，EPO组的FACTAn贫血及乏力平均分数变化分别为（2.16±12.84）、（3.58±10.52），BSC组分别为（-4.43±13.42）、（-5.34±11.14）（P<0.0001）。两组的不良反应相似。结论 EPO能使接受化疗的肿瘤患者保持Hb水平、减少输血需求、提高生存质量。

【关键词】  促红细胞生成素；贫血；血红蛋白；肿瘤；生存质量

    肿瘤性贫血会明显影响到患者的治疗疗效及生存质量。贫血治疗已成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分。本研究探讨了促红细胞生成素（EPO）治疗肿瘤化疗性贫血的疗效及不良反应。

    1  资料和方法

    1.1  临床资料

    2003年6月～2005年6月收治的经病理或细胞学确诊的实体瘤患者79例，均符合以下入组条件：（1）病理或细胞学诊断为恶性肿瘤；（2）预期能接受至少2个周期的化疗；（3）年龄≥18岁；（4）预计生存期6月以上；（5）KPS评分60分以上；（6）Hb≤12.1g/dL；（7）肝肾功能正常。排除标准：活动性心脏病，不能控制的高血压，感染及凝血机制异常者,文盲及看不懂中文版量表者也排除在外。两组的一般资料无明显差异，见表1。表1  两组患者的临床资料临床资料EPO组

    1.2  治疗方法

    所有入组患者按入院顺序随机接受EPO（成都地奥九泓制药厂生产）或佳支持治疗(best supportive care, BSC)治疗。EPO初始剂量8 000U/次，皮下注射，每周3次（TIW），4周后若Hb比治疗前增加≥1.0g/dL或Hb≥12.1g/dL，则EPO剂量不变；若Hb比治疗前增加＜1.0g/dL或Hb＜12.1g/dL，则EPO剂量增加至10 000U/次，TIW；若Hb≥14.0g/dL，则EPO暂时停用，直至Hb降至13.0g/dL以下，然后EPO剂量改为8 000U/次，每周2次（BIW），总疗程为8周。BSC包括补血中成药及积极的营养支持治疗等。两组均同时口服硫酸亚铁0.3g每天1次。

    1.3  疗效评价

    化疗前及化疗后每周查1次血常规，比较两组化疗期间Hb值的变化情况、输血需求及输血量。Hb反应定义：治疗过程中Hb≥12.0g/dL或比基线水平升高超过2.0g/dL；输血需求定义：治疗过程中Hb降至8g/dL以下。

    生存质量采用FACTAn量表中文版由患者自测评定，FACTAn量表中文版由FACTAn英文版[1]翻译而成。记分方法参照FACTG中文版记分法[2]。患者治疗前后各进行一次FACTAn量表测定。

    每周期化疗前后各检查1次肝肾功能、凝血功能及心电图。治疗期间随时观察患者的不良反应。

    1.4  统计学处理

    采用SPSS11.5软件包进行统计分析，数据以均数±标准差(±s)表示, 两组间均数资料比较采用t检验，有效率比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  EPO对Hb水平的影响

    EPO组Hb从基线水平的11.0g/dL升至12.0g/dL以上，而BSC组Hb从基线水平的11.3g/dL降至10.5g/dL左右；EPO组的Hb反应率为53.8％，BSC组为7.5％，差异有统计学意义（P<0.0001），见图1。

    图1  化疗期间Hb水平的变化

    2.2  EPO对输血需求的影响

    治疗期间， BSC组有30%（12/40）需要输血，而EPO组只有7.7％（3/39）需要输血，两者比较差异有统计学意义（χ2＝6.388，P<0.05）。EPO组的总输血量（7.5个单位）也明显低于BSC组（24个单位）。

    2.3  EPO对生存质量的影响

    79例患者中，可评价QOL者72人（其中EPO组35人、BSC组37人）。从治疗开始至治疗结束（第8周），FACTAn贫血平均分数变化值EPO组为（2.16±12.84），BSC组为（-4.43±13.42）；乏力平均分数变化值EPO组为（3.58±10.52），BSC组为（-5.34±11.14）。EPO组均明显高于BSC组（P<0.0001），见图2。

    2.4  EPO使用的安全性

    化疗期间治疗组和对照组的血液学毒性及非血液学毒性相似。EPO组中有1例出现注射部位疼痛及硬结，未经处理，症状自行缓解。EPO组未出现血压升高及血栓性事件病例。

    图2  治疗前后FACTAn平均分数变化

    3  讨论

    治疗癌症贫血的首要治疗为原发肿瘤的治疗，然而抗肿瘤治疗的放化疗往往伴随者不同程度的骨髓抑制。输血可较快地提高Hb，但其副作用多，如输血反应、容量超负荷、感染、血供来源有限等。促红细胞生成素(EPO)为一种调节红细胞增殖、成熟和分化的血液生长因子。由于其疗效突出、副作用少，现已成为癌症贫血理想的治疗方法。

    目前已有较多临床研究显示EPO能安全、有效地增加放疗、化疗病人的Hb水平，同时改善病人的一般状况。Littlewood等[3]进行的Ⅲ期临床研究共有375例接受非铂类化疗的非骨髓造血系统恶性肿瘤及实体瘤贫血病人入组。病人被随机接受EPO(100～300U/kg)每周3次持续24周(n=251)或安慰剂(n=124)治疗。结果表明，接受EPO治疗的病人同安慰剂组相比，输血明显减少(P=0.0057)，Hb浓度明显提高(P<0.001)，QOL明显改善(P<0.05)。研究还发现接受EPO治疗的病人总生存优于对照组(前者平均生存期为17月，后者为11月)。近Witzig等[4]进行的Ⅲ期临床研究亦表明EPO40 000U每周1次，持续16周能显著提高化疗患者的Hb并减少输血量。Jorine等[5]进行的研究还显示早期（Hb>10.5g/dL）应用EPO疗效更好。

    本研究结果表明，在肿瘤化疗同时接受EPO治疗能使患者的Hb保持在较高的水平，而BSC组Hb水平较治疗前下降。治疗过程中EPO组Hb≥12.0g/dL或Hb增加≥2.0g/dL的患者（53.8％）明显高于BSC组（7.5％）；EPO组和BSC组的输血需求分别为7.7％、30%，差异有统计学意义（P<0.05）。提示EPO能有效防治肿瘤化疗性贫血，减少输血需求。与国外报道基本一致。

    本研究还采用FACTAn量表法评价了EPO对患者生存质量的影响。结果显示EPO组FACTAn贫血平均分数变化值为（2.16±12.84），BSC组为（-4.43±13.42）；EPO组乏力平均分数变化值为（3.58±10.52），BSC组为（-5.34±11.14），两者比较差异有统计学意义（P<0.0001）。提示EPO能提高肿瘤化疗患者的生存质量，使患者能更好地耐受治疗。

    关于EPO的剂量，近美国临床肿瘤学会在肿瘤贫血临床指引中的EPO用量为150U/kg或1万U每周3次[6]。有研究认为EPO40 000U～60 000U每周1次，具有更好的依从性[4]。考虑到东西方人体质的差异，本研究采用EPO8 000U，每周3次，治疗8周，亦取得较好的疗效，提示该剂量在中国人中应用是可行的。

    本研究还表明，两组的不良反应，无论是血液学毒性或非血液学毒性，均无明显差异； EPO组也未出现高血压、血栓性事件等并发症。提示EPO治疗有良好的耐受性。

    总之，本研究证实了EPO能有效防治肿瘤化疗性贫血，保持Hb水平、减少输血需求、提高生存质量。提示化疗同时应用EPO的必要性。

【参考文献】
  ［1］ Cella D. The Functional Assessment of Cancer TherapyAnemia (FACTAn) Scale: a new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue\[J\]. Semin Hematol，1997, 34(3 Suppl 2):1319.

\[2\] 万崇华, 孟琼, 汤学良, 等. 癌症患者生命质量测定量表FACTG中文版评介\[J\]. 实用肿瘤杂志, 2006, 21(1):7780.

\[3\] Littlewood TJ,Bajetta E, Nortier JWR, et al. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients recieiving nonplatinum chemotherapy:Results of a randomized,doubleblind,placebocontrolled trial\[J\]. J Clin Oncol,2001,19 (11): 28652874.

\[4\] Witzig TE, Silberstein PT, Loprinzi CL, et al. Phase Ⅲ, randomized,doubleblind study of epotin alfa compared with placebo in anemia patients receiving chemotherapy\[J\]. J Clin Oncol, 2005, 23(12):26022617.

\[5\] Jorine H, Savonije, Cees J, et al. Early Intervention with Epoetin Alfa During Platinumba[x]sed Chemotherapy: An Analysis of the Results of a Multicenter, Randomized, Controlled Trial ba[x]sed on Initial Hemoglobin Level\[J\]. The Oncologist, 2006, 11 (2): 206216.

\[6\] Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidenceba[x]sed clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology\[J\]. Blood, 2002, 100(7): 23032320

作者：徐朝久，丁纯志，周观珍，傅腊莲，向志碧，陈 群，赵景胜

作者单位：416000 湖南吉首,湘西自治州人民医院肿瘤科