汉防己甲素配合放射线增敏治疗鼻咽癌的临床研究

作者：曹远东,孙新臣,成红艳,于大海,葛小林　李宜坤 ,薛幼华,林茜,马春阳

作者单位：东南大学附属中大医院 肿瘤科,江苏 南京 210009

【摘要】  目的：观察汉防己甲素用于鼻咽癌放疗的增敏作用及其毒副反应。方法：112例鼻咽癌患者随机分为治疗组和对照组。治疗组在放疗第1天开始服用汉防己甲素，每次40 mg，每天3次，直至放疗结束，放疗采用6MV-X线常规分割外放射治疗，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W,颈部淋巴结转移灶治疗量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。对照组单纯放疗，其设野和剂量均同治疗组。结果：放疗结束后1个月鼻咽部MRI复查评价疗效，近期有效率治疗组为89.3%，对照组为69.6%，治疗组近期疗效明显，差异有显著意义(P<0.05)；治疗组放疗期间骨髓抑制、放射性皮炎、口干、咽痛和消化道反应等同对照组比较无显著性差异(P>0.05)。结论：鼻咽癌放疗中汉防己甲素是一种理想的放射增敏剂，值得在临床上进一步应用推广。

【关键词】  汉防己甲素； 鼻咽癌； 放疗； 放射增敏剂

    放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，但是即使是性放射治疗,局部复发仍然是鼻咽癌治疗失败的主要原因。提高放疗剂量能够提高局部控制率，但会造成周围重要组织不可耐受的副反应，尤其是肿瘤已侵犯重要器官时，因此限制了放疗剂量的增加。另外，由于肿瘤组织中乏氧细胞对放疗不敏感，再加上放疗后期肿瘤细胞的加速再增殖，都是影响放疗疗效的重要原因。为解决这些问题,国内外开展了放射增敏剂的研究。孙新臣等［1］研究发现，汉防己甲素(Tetrandrine,Tet)是一种细胞周期关卡清除剂，体内外对X线都有明显的增敏作用，为进一步证实其有效性和安全性，作者于2003年2月至2006年8月用Tet配合放疗治疗了112例鼻咽癌患者，并进行了跟踪随访，现将Tet在鼻咽癌放疗中的增敏作用及毒副反应报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  资料

    从2003年2月至2006年8月，经病理学检查确诊的初治鼻咽癌患者112例,无远处转移，KPS评分≥70分,血象、肝肾功能及心电图正常，分期采用92福州分期标准，并有影像学可测量的病灶，且无放疗禁忌证，经济条件不能保证全程用药或放疗后1个月内化疗者排除在外，同意放疗并签署放疗知情同意书方可入组。入组病人用随机数字表法分为治疗组（Tet加放疗）和对照组（单纯放疗），每组56例。两组患者性别、年龄、病理类型、分化程度、临床分期及卡氏评分经统计学处理均无显著性差异（表1）。表1  两组患者临床资料例

    1.2  治疗方法

    两组病例均采用直线加速器6MV-X线及电子线常规外照射治疗，照射野包括鼻咽原发灶、颅底及颈部转移灶。先用面颈联合野加颈部切线野照射，DT36 Gy/18次/3.5周后，缩野避开脊髓改用面颈分野照射，颈部采用X线与电子线混合照射，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W。颈部淋巴结预防量DT50 Gy/25 F/5 W，治疗量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。治疗组在放疗第1天起服用Tet(北海阳光药业有限公司生产)，每次40 mg，每天3次，直至放疗结束。所有病例均按计划完成。

    1.3  临床观察指标

    治疗期间每周记录颈部淋巴结退缩情况1次。治疗中、后及结束后1个月行磁共振成像(MRI)检查各1次。疗效评定按国际抗癌联盟及卫生部规定的评定肿瘤近期疗效标准，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定(SD)、进展(PD)和客观有效（CR+PR）。

    1.4  毒副反应

    每天记录放疗后皮肤、口腔黏膜和消化道反应，每天定时测量血压，每周监测血常规，评价疼痛、颅神经症状改善情况，每两周检测血糖、肝肾功能。观察指标分级标准参照放射肿瘤治疗协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准。

    1.5  统计方法

    所有资料用Excel记录，采用STATA 7.0统计软件,两组间比较采用卡方检验和方差分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

    2  结    果

    2.1  近期疗效观察

    2.1.1  临床症状的缓解  治疗组和对照组头痛、鼻塞等症状缓解的平均放疗剂量分别为12 Gy和18 Gy，两者比较有显著性差异（P<0.05）。

    2.1.2  淋巴结退缩情况  治疗组和对照组经治疗后，颈部淋巴结的退缩CR率为27/36(75%)和18/34(52.9%)，PR率为3/36(8.3%)和3/34(8.8%),经检验P<0.05，两组差异有显著意义（表2）。表2  两组淋巴结退缩情况比较例注：括号中为所占百分比

    2.1.3  原发灶退缩情况  治疗组和对照组经治疗后，鼻咽原发灶CR率为39/56(69.6%）和32/56 (57.1%)，PR率为11/56 (19.6%)和7/56 (12.5%),近期有效率分别为50/56(89.3%)和39/56（69.6%），经检验P<0.05(表3)。表3  两组原发灶退缩情况比较例注：括号中为所占百分比

    2.2  毒副反应

    两组患者都以口腔黏膜反应和放射性皮炎为主，经对症处理后好转，不影响放疗的顺利进行，两组比较无统计学意义。两组患者骨髓抑制及恶心、呕吐情况也基本一致（表4）。放疗过程中，两组在血压、血糖及肝肾功能方面无可评价的变化。表4  两组放疗毒副反应比较例

    3  讨    论

    Tet又称粉防己碱、汉防己碱,主要存在于千金藤属植物粉防己的根中，为双苄基异喹啉类衍生物，其分子式为C33H42N2O6。早期的实验［2-3］ 显示Tet具有降压、镇痛、抗炎、钙通道阻滞、抗纤维化和降血糖等作用，临床用于治疗高血压、心律失常和矽肺等疾病具有较好的疗效。近年来发现Tet可抑制鼻咽癌细胞生长［4］，配合放疗具有放射增敏作用，本研究从临床角度对Tet在鼻咽癌放疗中的增敏作用进行了安全性和有效性的观察，并取得了预期的结果。

    本研究结果表明，Tet在鼻咽癌的放射治疗中能加快肿瘤的消退速度、提高鼻咽癌原发灶及颈淋巴结转移灶的全消率,具有明显的增敏作用。高令山［5］早在1980年报道了临床应用Tet合并小剂量放射治疗肺癌97例，其中60例病灶有不同程度缩小，近期有效率达61.9%，疗效优于单纯小剂量放疗组和单纯中药治疗组，提示Tet具有放疗增敏作用,本研究结果与之一致。治疗组和对照组在头痛、鼻塞等症状缓解的平均放疗剂量分别为12 Gy和18 Gy，且治疗结束后鼻咽癌原发灶和转移灶有效率，治疗组明显高于对照组，说明Tet配合放疗达到相同疗效时所需的照射剂量可能减少。研究［6-7］还发现，Tet本身具有抗肿瘤细胞、促进肿瘤细胞凋亡作用，本研究中治疗组较对照组显示出治疗优势也可能与此有关。

    细胞增殖周期与放射敏感性有关，如以死亡为标准，M期敏感，S期的敏感性差，如以分裂延缓为标准，则G2期敏感。孙新臣等［1］研究发现，Tet是一个很好的细胞周期关卡清除剂,它对X射线的增效机理是抑制Chk1的表达,减弱对CyclinB1/Cdc2复合物的抑制作用，促使细胞由G2期进入M期，受损伤的DNA没有得到完全修复即进入分裂期，导致细胞死亡，说明Tet的增敏作用主要是改变细胞周期的再分布，本研究及田庆中等［8］研究结果都表明Tet对多种肿瘤细胞具有放射增敏作用，可以从这里得到很好的解释。

    在毒副反应方面,两组的毒副反应相似，主要表现为口干、咽痛和放射性皮炎等，无统计学差异，且绝大多数病人经一般对症处理或不作处理均可按计划完成放疗。其他毒副反应如骨髓抑制、肝功能、肾功能等方面两组之间无差异。治疗组在使用Tet后未发现血压、血糖、肝肾功能的异常改变。治疗组毒副反应未见增加，这可能与Tet加速氧自由基的消除、抑制炎症反应有关［9］。邓雨霞等［4，10］研究发现，Tet清除X射线引起的G2/M期阻滞，其作用呈剂量依赖性。本研究中Tet单剂量给予，没有不同剂量间的对比，下一步将在不增加药物毒副反应的情况下，寻找应用Tet增敏放疗的佳剂量，以更好地应用于临床，远期的不良反应及预后尚需进一步随访观察。

    总之，Tet可增敏鼻咽癌放疗疗效，且口服方便,无明显，可长期应用，Tet是一种比较理想的放射增敏剂,值得临床推广应用，尤其适用于年老体弱不能耐受全量放疗的鼻咽癌患者。

【参考文献】
  ［1］ 孙新臣,王俊杰,甄永苏,等.粉防己碱对放射线的增敏作用与机理研究［J］.中华放射医学与防护杂志,2004,24(2):99-101.

［2］ YIN M F, LIAN L H, PIAO D M,et al. Tetrandrine stimulates the apoptosis of hepatic stellate cells and ameliorates development of fibrosis in a thioacetamide rat model［J］. World J Gastroenterol, 2007,13(8): 1214-1220.

［3］ HSU J H, WU Y C, LIOU S S,et al.Mediation of endogenous β-endorphin by tetrandrine to lower plasma glucose in streptozotocin-induced diabetic rats［J］. ECAM,2004,1(2):193-201.

［4］ 邓雨霞,孙新臣.粉防己碱诱导人鼻咽癌CNE细胞凋亡机制的实验研究［J］.医学研究生学报,2007,20(4):360-365.

［5］ 高令山.汉防己甲素合并小剂量放射治疗肺癌97例的临床研究［J］.中医杂志,1980,(8):37.

［6］ 韩晓兵,柳友清,卢运萍,等.粉防己碱对人卵巢癌细胞株A2780增殖与凋亡的影响［J］.中国肿瘤临床,2006,33(4):190-193.

［7］ MENG L H, ZHANG H L, HAYWARD L,et al.Tetrandrine induces early G1 arrest in human colon carcinoma cells by down-regulating the activity and inducing the degradation of G1-S-specific cyclin-dependent kinases and by inducing p53 and p21Cip1［J］.Cancer Research, 2004,64:9086-9092.

［8］ 田庆中,韩锡林,孙新臣.汉防己甲素增加乳腺癌细胞放射敏感性的实验研究［J］.东南大学学报:医学版,2005,24(4):233-236.

［9］ CHEN Y J,DAI Y S,CHEN B F.The effect of Tetrandrine and extracts of centella asiatice on acute radiation dermatitis in rats［J］.Biol Pharm Bull，1999,22(7):703-706.

［10］ 邓文英,孙新臣,李苏宜.粉防己碱对人肝癌7402细胞株增殖与凋亡的影响［J］.医学研究生学报, 2007,20(2):138-141.