Ph阳性急性淋巴细胞白血病合并肺、脑曲霉菌病

　作者：黄梅,周剑峰,冉丹,张义成,孙汉英　　作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，武汉 430030

　　【摘要】为了探讨Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病合并侵袭性曲霉菌病的临床特点和治疗措施，对1例Ph+ALL患者进行了血常规、骨髓像、胸片、头颅CT扫描和细胞遗传学等检查，并先后给予DVCP、善唯达及格列卫联合诱导化疗。患者在骨髓抑制期发生侵袭性肺、脑曲霉菌感染，给予伊曲康唑、两性霉素等抗真菌治疗，进行了开颅病灶引流术。经过上述综合治疗，患者获得缓解，肺、脑曲霉菌感染临床治愈。结论： Ph+ALL是一种常规方案化疗效果差的特殊亚型，格列卫联合化疗是其较好的治疗方案。由于临床真菌检出率低，早期经验性选用抗真菌药物如伊曲康唑，并结合手术切除病灶是治疗肺、脑曲霉菌的较好方法。

　　【关键词】 Ph阳性急性淋巴细胞白血病

　　Abstract This study was aimed to investigate the clinical features and therapy of Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) combined with invasive aspergillosis. A series of examination，including routine blood and bone marrow picture analysis，chest roentgenography，cranial computerized tomography and detection of cell genetics etc were carried out for a Ph+ALL patient combined with invasive aspergillosis. This patient received chemotherapy with DVCP，idarubicin and imatinib mesylate and was treated with sporanox and amphotericin B (Amb; including Amb-L) and cerebrotomy for drainage because the invasive aspergillosis occurred during myelosuppression. The results showed that patient gained complete remission and the invasive aspergillosis was controlled successfully. It is concluded that patient with Ph+ALL has poor prognosis despite intensive conventional chemotherapy，imatinib mesylate may prove to be an effective treatment for Ph+ALL. Because detection rate of the fungus is very low，itraconazole in combination with surgical excision of focus is the best treatment of lung and brain invasive aspergillosis.

　　Key words acute lymphoblastic leukemia; Ph chromosome; invasive aspergillosis

　　Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)具有独特的临床和生物学特征，对常规化疗方案缓解(CR)率低，且在CR后容易复发。Ph+ALL患者化疗之后，在骨髓抑制期发生侵袭性肺、脑曲霉菌感染者少见，对其治疗难度大。本研究通过1例并发侵袭性肺、脑曲霉菌感染的Ph+ALL病例，总结其临床特征和治疗经过，同时复习相关文献，以提高对此白血病及其并发病的认识。

　　材料和方法

　　病例

　　患者，女，34岁，因全身乏力1月余和面色苍白1周于2004年5月17日入院。血常规检查：WBC 99.3×109/L，RBC 1.32×1012/L，Hb 38 g/L，Plt 18×109/L，原始淋巴细胞0.18、幼稚淋巴细胞0.68、淋巴细胞0.14。骨髓象：骨髓增生极度活跃，以淋巴系统增生为主，占0.964，其中原始、幼稚淋巴细胞占0.952，POX染色为阴性，免疫学检查CD10、CD19阳性，确诊为ALL-L2。

　　细胞遗传学检测

　　染色体检查示Ph染色体阳性，bcr/abl融合基因阳性。

　　治疗经过

　　5月18日行白细胞单采术后给予DVCP方案(第1-3天柔红霉素40 mg/d; 第1天环磷酰胺1 g/d; 第18天长春新碱2 mg; 第1-14天强的松80 mg/d)化疗，同时给予输血、血小板，止血，抗感染泰吡信(头孢匹胺)等对症支持治疗。化疗后患者白细胞数逐渐下降，低9.88×109/L。化疗10天后血常规复查： WBC 98.03×109/L，Hb 75 g/L，Plt 7×109/L，遂于次日用善唯达10 mg/d，第1-3天化疗，白细胞数在6月7日降至低(2.60×109/L)，之后逐渐上升，6月11日达16.38×109/L(中性粒细胞 0.101;淋巴细胞0.896)。骨髓复查显示骨髓增生明显活跃，原始、幼稚淋巴细胞占0.956，呈现未缓解骨髓象。6月12日给予甲磺酸伊马替尼(每日400 mg)、足叶乙甙(第1-5天，100 mg静脉滴注)、阿糖胞苷(第1-7天，15 mg静脉滴注，1日2次)、G-CSF(第1-7天300 μg皮下注射 )。此次化疗第4天WBC 0.80×109/L，Plt 5×109/L。此后血常规各项指标继续降低。患者自6月5日出现发热，体温高达39.8℃，咳嗽，先后给予泰吡信(头孢匹胺)、舒普深+丁胺卡那霉素治疗，体温未得到控制。6月11日起予美罗培南(美平，日本住友公司生产)+氟康唑(大扶康，美国辉瑞公司生产)+去甲万古霉素联合抗炎治疗至6月16日，患者仍高热不退，伴咳嗽、咳痰。临床考虑真菌感染可能性大且对氟康唑不敏感，从6月17日起改用伊曲康唑(西安杨森公司生产)+特治星+去甲万古霉素+丙种球蛋白联合治疗，患者体温逐渐得到控制。6月11日起患者感头昏头痛，主要为左顶枕部，无恶心、呕吐等症，6月14日头颅CT扫描排除颅内出血，口头报告有病灶但无法定性要求做增强扫描，患者家属拒绝。给予20%甘露醇及甘油果糖交替脱水治疗，患者头痛缓解。6月18日胸片显示右中、下肺野见斑片状模糊影，密度不均，左肺及心隔未见异常。诊断意见：右中、下肺感染性病变。6月20日患者家属要求带药自动出院，出院时血常规指标：WBC 0.08×109/L，Hb 81 g/L，Plt 6×109/L。出院后继续予特治星、万迅、伊曲康唑治疗约1周后停药。患者于7月5日再次入院。入院时体温正常，咳嗽、咳黄色粘痰，因右侧肢体无力不能行走。肺部听诊双下肺可及湿口罗音。血常规检查显示WBC 7.38×109/L，中幼粒细胞0.02，晚幼粒细胞0.09，杆状核粒细胞0.09，分叶核粒细胞0.66，淋巴细胞0.12，单核细胞0.02，Hb 68 g/L，Plt 261×109/L。骨髓穿刺显示骨髓增生活跃，淋巴系统占0.196，其中原始淋巴细胞0.012，幼稚淋巴细胞0.124，达到部分缓解。7月7日胸部复查右上肺见4.0 cm×4.8 cm大小厚壁空洞，内见块状软组织影，右下肺见一约5.5 cm×7.5 cm大小厚壁空洞，周围见炎性浸润，其内见块状软组织影，边缘清晰，左下肺见片状密度增高影，余肺未见明显异常(图1)。诊断意见：双肺感染性病变，不排除肺脓肿或霉菌感染。根据呼吸科会诊意见并结合临床特点，考虑为曲霉菌肺部感染。患者入院后持续头痛，右侧肢体无力。体检：神清、语晰，颈软，口角无歪斜，伸舌居中，右上肢肌力Ⅳ-级，右下肢肌力Ⅲ级，左侧上、下肢肌力Ⅴ级。右侧病理征(阳性)，腱反射减低。7月16日头颅CT平扫+增强显示：左侧顶叶见1约7.0 cm×5.3 cm的囊性低密度灶，灶周见片状水肿区，中线结构明显右偏，小脑表面沟及蚓部沟增多。左侧脑室及左侧裂池受压闭塞。增强后灶壁见一明显环形强化(图2)。诊断意见： ①左顶叶囊性占位，多考虑为脑脓肿，但不排除白血病浸润的可能。②海马沟回疝、大脑镰下疝、小脑轻度萎缩。③筛窦炎。

　　结合患者病史和临床复查所见，后诊断为肺部有曲霉菌感染病灶，而且颅内曲霉菌感染的可能性也很大。

　　结 果

　　肺、脑侵袭性曲霉菌治疗

　　7月6日起给予伊曲康唑0.25 g，每日静脉滴注，先后联用马斯平、万迅、舒普深抗感染治疗。患者仍咳嗽、咳痰，但痰液变稀薄，易咳出。7月16日复查，胸片显示左侧气胸。左肺组织压缩约60%，纵隔向右移位，右上肺见斑片状密度不均增高影(图3)。诊断意见： ①左侧气胸，左肺压缩约60%;②右上肺感染。患者呼吸平稳，无胸闷、胸痛、呼吸困难及口唇紫绀。测血氧饱和度(SaO2)。考虑患者正处于化疗后1周，不宜行胸腔闭式引流术，故决定采用保守治疗，将伊曲康唑换为安浮特克(脂质体二性霉素B)以加强抗曲霉菌治疗，同时密切观察患者生命体征。安浮特克用量为： 7月16日5 mg + 25 mg，7月17日50 mg→7月18日100 mg→7月19日100 mg。4天后因经济原因换回伊曲康唑，患者呼吸平稳，咳嗽、咳痰略好转，7月22日复查，胸片显示： ①右上、下肺感染较前好转; ②左侧气胸(肺压缩40%)。同日起给予国产两性霉素B雾化吸入。7月26日复查血常规指标，恢复正常，转神经外科行颅内脓肿引流术，共引流出黄白色脓液150 ml，术后患者头痛明显缓解，右下肢无力状态改善。

　　患者从8月6日起因经济原因换用国产二性霉素B，逐渐加量至30 mg/d。患者咳嗽、咳痰明显好转，从初较多的黄粘痰转变为很少的白色泡沫痰。停用脱水剂后头痛缓解，右侧肢体乏力减轻，可下床行走。8月23日复查，胸片显示右上肺第3前肋处见一薄壁不规则空腔影及右下肺心缘旁见一圆形薄壁空腔影(图4)。余肺未见明显异常。复查头颅，CT显示术后改变(图5)。第2次住院期间我们多次进行病原学检查，7次痰涂片找真菌，3次痰培养及脑脊液、颅内引流液培养均为阴性。

　　抗白血病治疗

　　7月9日开始化疗三尖杉酯碱(第1-4天，每日静脉滴注1 mg)，阿糖胞苷(第1-4天，每日静脉滴注30 mg)，足叶乙甙(第1-4天，每日静脉滴注100 mg)，甲磺酸伊马替尼(每日600 mg)。停止化疗以后给予博欣(丙种球蛋白)(第1-4天每日静脉滴注20 g)以进行支持治疗。8月8日骨髓穿刺显示：骨髓增生活跃，淋巴细胞占0.18，其中幼稚淋巴细胞占0.09，仍为部分缓解。患者于8月9日再次化疗，足叶乙甙(第1-5日静脉滴注100 mg)，阿糖胞苷(第1-14日静脉滴注30 mg)，甲磺酸伊马替尼每日600 mg，持续使用。8月23日骨髓穿刺：骨髓增生活跃，淋巴细胞占0.18，其中幼稚淋巴细胞占0.008，达到完全缓解。

　　讨论

　　Ph染色体是急性淋巴细胞白血病常见的染色体异常之一，约25%的患者可以检测出Ph染色体。Ph+ALL与Ph-ALL相比较，前者具有外周血白细胞计数高，原、幼粒细胞比例高，年龄较大，L2亚型多见，Ph+ALL易并发脑膜白血病，CR率低，CR后易复发等预后不良特征[1]。本例患者与之基本吻合。针对Ph染色体设计的基因靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼，即信号传导途径抑制剂STI571，通过竞争性抑制酪氨酸激酶的ATP结合位点而阻断酪氨酸磷酸化，特异性抑制白血病转化过程中bcr/abL信号传导途径的异常活化，促进其凋亡而发挥治疗作用。据近5年文献报道，甲磺酸伊马替尼治疗复发难治Ph+ALL可以取得较好的治疗效果[2]，甚至用于异基因移植后复发患者的补救性治疗[3，4]。这些预后差的患者在接受甲磺酸伊马替尼单用或联合化疗后，能获得显著的临床和分子生物学缓解，从而为患者争取时间和机会以接受下一步强化治疗，如异基因干细胞移植[5，6]。然而，甲磺酸伊马替尼存在耐药问题，其可能的机制是bcr/abl上ATP结合位点的高突变率[7]。由于耐药迅速发生并导致疾病进展，因此对复发难治性Ph+ALL给予甲磺酸伊马替尼而获得CR之后，应该在数周内行异基因干细胞移植以避免耐药复发[3，6]。 Ph染色体及其融合基因bcr/abl是具有评估预后和决定治疗策略价值的分子标志。因此，对于成人ALL患者应重视检测Ph染色体和bcr/abl融合基因。

　　霉菌性肺炎X线表现多种多样，可呈散在性小结节影、斑片影、肿块及空洞、片状融合影等。但曲霉菌在肺内形成的霉菌球则较为特殊：形成边缘光滑、整齐球形致密影，其洞内致密物呈类圆形大小不一，小者2-3 mm，大者6-7 cm。球块内密度不甚均匀，部分病例有钙化。洞内结节影可随重力和体位而移动，似洞内游离体。空洞霉菌球与空洞壁之间有新月状空隙，称空气新月征[8]。本例患者胸片影像非常符合曲霉菌肺炎。

　　侵袭性曲霉菌(invasive aspergillosis，IA)的常见侵入途径为： ①呼吸道如气管和肺，这是常见的。②鼻旁窦(筛窦、蝶窦等)、中耳、乳突曲霉菌感染直接侵犯这些部位继而破坏与颅内间隔较薄的骨壁，进而侵犯到颅内[9]。本例患者头颅经CT证实有筛窦炎。

　　侵袭性曲霉菌感染诊断困难，多数在尸检时才发现。国际性调查结果显示白血病患者尸检所见侵入性真菌感染的发生率为25%[10]。而50%以上癌症患者的侵入性真菌感染的血培养结果可能为阴性[11]。如果根据传统的诊断标准(多次血培养或组织检查阳性)证实发生了侵入性真菌感染，此时再进行抗真菌治疗往往太迟。当具有高危因素的患者出现不能解释的发热、肺浸润、抗生素治疗无效，应警惕真菌感染。本病例正是通过结合病史、临床表现、胸片及头颅CT的结果诊断的。对于这样的病人提倡早期经验性治疗。曲霉菌颅内感染单纯用抗真菌药物或手术治疗效果差，死亡率较高。如果手术与抗真菌药物联合治疗，则疗效明显提高。Ph+ALL化疗后并发严重的肺、脑曲霉菌感染一般预后极差;成功诱导骨髓缓解并在有效抗真菌基础上行开颅手术而且治疗成功，患者存活，这在国内尚无报道。针对白血病细胞分子靶向治疗的尝试及早期经验性选用抗真菌药物是本例患者治疗成功的重要原因。