非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

　【关键词】 非酒精性脂肪性肝病;治疗进展

　　非酒精性脂肪性脂肪性肝病是以弥漫性肝细胞大泡性坏死脂肪变为主要特征的临床病理综合症，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化。随着肥胖和糖尿病发病率的增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一。NAFLD治疗旨在使单纯性脂肪肝得到逆转，使NASH得到缓解，或阻止它们的进展。

　　1.基础治疗

　　NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现，因此首先应从整体出发，去除或改善相关的基础疾病，并通过减肥、适当运动、纠正不良生活方式和行为等调节相关的代谢紊乱。

　　1.1 减肥：肥胖是NAFLD常见的危险因素，合并重度肥胖的NAFLD患者发展至NASH及肝纤维化的几率增加，且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。有研究显示多数NAFLD患者只要有一定程度的体重下降往往就伴有肝功能生物化学指标和影像学改善。因此，减肥是防治体重过重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、增加运动等是减肥的基本方法，也是预防NAFLD进展的重要措施。

　　1.1.1 饮食治疗：NAFLD患者低热量及不饱和脂肪酸饮食，并限制饱和脂肪酸的摄入;碳水化合物以慢吸收的复合糖类和纤维素为主，并限制快吸收的碳水化合物(高糖指数)的摄入。饮食指导可使肥胖患者的体重有不同程度的下降，减少食物中的碳水化合物可改善超重患者的脂质含量，高碳水化合物摄入量与肝组织炎症程度可呈正相关，而高脂肪摄入与肝组织炎症相关程度相对较轻;而且，与低脂饮食相比低碳水化合物饮食在短期内降低BMI和改善胰岛素效果更好。另外，增加多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄取而改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性。

　　1.1.2 运动治疗：运动是减轻体重方案中重要的组成部分，身体锻炼对胰岛素抵抗的改善作用独立于BMI的下降，其对胰岛素作用的靶组织如肌肉、脂肪、肝脏及胰腺本身均有改善作用，进而通过减少外周脂肪分解而影响脂肪肝的形成，抑制肝脏脂质的合成和刺激脂肪氧化。有研究显示中高等强度的有氧运动(30min/次，3～5次/周)对减少肥胖的并发症为理想,有助于促进NAFLD患者血清ALT恢复正常。

　　1.1.3 医疗干预：基础治疗6个月体重下降<0.45kg，或体重指数(BMI)>27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，考虑加用西布曲明(5-羟色胺重吸收拮抗剂，抑制食欲)或奥利司他(脂肪酶抑制剂，减少食物中脂肪吸收)等减肥药物;对于BMI>40kg/m2或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑手术治疗。

　　1.2 纠正不良行为：纠正不良行为是通过改变患者的不良生活习惯达到防治疾病的目的。NAFLD患者多有一些不良的生活饮食习惯及嗜好，如过量摄食、吃零食、吃夜宵、不吃早饭、进食过快及过分求高热量、高蛋白、高脂的食物，引起体内脂肪过度蓄积。饮食方式不规律可扰乱代谢状态，如进食过快可导致饱腹感延迟，成为肥胖发病原因之一。

　　2.药物治疗

　　胰岛素增敏剂、降血脂药物及针对肝病的辅助药物等是用于治疗NAFLD的主要药物。

　　2.1 胰岛素增敏剂：NAFLD是脂质(尤其是三酰甘油)在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，是胰岛素抵抗在肝脏的局部表现，高胰岛素血症和胰岛素抵抗为其重要组成部分。胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导致脂肪大量分解，游离脂肪生成增多，促使NAFLD发展，而肝内脂肪沉积本身可促进胰岛素分泌加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。因此，增强胰岛素敏感性可作为治疗NAFLD的重要措施。对于NAFLD合并Ⅱ型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲素双胍及噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖。

　　2.1.1 二甲双胍：二甲双胍可以增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNFα表达，减少肝脏脂肪组织蓄积及ATP消耗;改善伴有胰岛素抵抗的ob/ob小鼠所发生的肝肿大、脂肪化及转氨酶异常，逆转脂肪肝。20例NASH患者服用二甲双胍(1.5g/d)4个月后，肝体积缩小、转氨酶水平降低，间接反映了肝脂肪化及炎症程度下降。

　　2.1.2 噻唑烷二酮类药物：噻唑烷二酮类(TZD)药物是一种新型的胰岛素增敏剂，代表药物有吡格列酮(Pioglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)和罗格列酮(Rosiglitazone)，可通过激活脂肪组织过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)减少游离脂肪酸的形成，提高组织的胰岛素敏感性，从而减少肝脏的脂肪浸润;TZD还可参与脂肪代谢、调节脂肪激素和脂肪因子在肝脏中的表达。一项关于罗格列酮的前瞻性研究显示，在30例NASH伴丙氨酸转氨酶(ALT)异常的患者应用罗格列酮(4mg/d，每日2次)，24周后其ALT水平明显降低，胰岛素敏感性较治疗前也有显著改善，肝脂肪含量亦减少;TZD还可抑制炎症，改善肝脏纤维化等。Promrat等将吡格列酮应用于80例经组织活检证实的NASH患者，每日30mg，连续48周，结果发现72%患者血清转氨酶降至正常，葡萄糖、游离脂肪酸对胰岛素的敏感性提高，通过磁共振检查发现肝脂肪含量减少、体积减小;病理检查有2/3患者在组织学上改善明显，肝细胞脂肪变性、细胞损伤、肝细胞实质的炎症、Mallory小体及纤维化程度明显改善。

　　2.2 降血脂药物：NAFLD往往伴随高脂血症，降血脂药物主要分为贝特类和他汀类2大类。贝特类主要用于以甘油三酯升高为主的高血脂症，同时可升高高密度脂蛋白;他汀类是HMG-CoA还原酶抑制剂，降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白效果好。血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减肥降糖药物3～6个月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并两个以上危险因素者，可以考虑加用贝特类、他汀类降血脂药物，然而目前缺乏长期应用该类药物可以改善NAFLD的证据。

　　3.替代治疗：肝移植

　　当NAFLD发展至肝硬化时，原位肝移植是的治疗方法，但应警惕移植后肝脂肪化的再发生。综上所述，通过减肥、运动及纠正不良生活方式和行为的基础治疗使单纯性脂肪肝得到逆转、阻止NASH的进一步发展是NAFLD治疗的关键，药物所起的作用有着诸多的不确定性，尚需要更广泛的临床研究。