2 0 1 5年晚期胃肠癌临床研究回顾

        [关键词] 胃肠肿瘤；研究进展；临床试验
        [中图分类号]R735.2; R735.3
        [文献标识码] A
        DOI:10.12019/j .issn.1671-5144.2016.01.006 2015 Clinical Research Advance in Gastrointestinal Cancer
／／MA Dong Key words: gastrointestinal cancer; research advances; clinical trials Author'S address: Gastrointestinal Oncology, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical
Sciences, Guangzhou 510080, China
        20 1 5年，在胃肠肿瘤领域的临床研究缺乏突 破性的进展，除了晚期肠癌新增了两个新药外，大 部分研究仍延续去年的话题，如晚期结直肠癌
        ( colorectal carclnoma, CRC)一线靶向药物的选择和 维持治疗，基因错配修复( mismatch repair, MMR)
对结直肠癌预后和化疗疗效的影响等，免疫节点 抑制剂在胃肠肿瘤免疫治疗的研究仅仅开始，虽 然显示了良好的前景，但还有待Ⅲ期临床研究的 进一步验证。 1 TAS-102和雷莫芦单抗
        2015年在晚期结直肠癌治疗研究方面收获大的就是新增了两个新药，RECOURSE和RAISE研究分别证实了新药TAS-102和雷莫芦单抗有生存获益，同时继20 1 4年瑞戈非尼被证实对欧美晚期CRC患者末线有效，在亚洲患者尤其是中国患 者的生存获益也得到证实。
         TAS - 102(Trifluridine和Tipiracil Hydrochloride的复方口服制剂)由日本研发并首先证明对晚期 CRC有效，在Mayer等进行的国际多中心随机 RECOURSE研究中…，将经标准治疗失败的800例 晚期CRC患者末线用安慰剂与TAS-102对比，结果 主要终点指标中位总生存期( overall survival, OS)
        分别为5.3个月和7.1个月[风险比(hazard ratio， HR) 0.68，95%可信区间(confidential intervals，CI) 0.58～0.81，P<O.O01]。中位到功能状态评分恶化时间分别为4.0个月和5.7个月(HR 0.66, 95%CI 0.56～0.78，P<O.O01)。研究显示TAS-102对晚期 CRC末线治疗有明显生存获益。该药目前也正在我国进行Ⅲ期临床研究(TERRA)。
         另一个抗血管生成药物Ramucirumab（雷莫芦单抗）也在RAISE研究得到验证，该研究对1 072
例经奥沙利铂、5氟尿嘧啶和贝伐单抗治疗失败的晚 期CRC患者，二线用FOLFIRI分别联合雷莫芦单抗 和安慰剂进行比较，主要终点指标中位OS雷莫芦单抗组有明显生存获益(HR 0.844, 95% CI 0.730～ 0.9 76, P=0.021 9)，分别为13.3个月(95%CI 12.4～ 14.5个月)和11.7个月（95%CI 10.8～12.7个月）；对交叉使用雷莫芦单抗联合FOLFIRI的亚组同样有生存获益。研究结果显示雷莫芦单抗联合FOLFIRI在晚期结直肠癌二线治疗较单独FOLFIRI化疗明显改善生存状况。
         虽然CORRECT研究证实了瑞戈非尼末线用于治疗失败的晚期结直肠癌能明显改善生存状况，但未纳入日本以外的亚洲患者。由我国学者 李进教授牵头在中国大陆、香港、台湾、韩国、越南 等国家和地区进行了类似的CONCUR临床研究． 纳入了243例既往治疗失败的晚期CRC患者，末线按2:1比例随机用瑞戈非尼和安慰剂对照，主要终 点指标OS研究组为8.8个月（95% CI 7.3～9.8个 月），明显优于安慰剂组的6.3‘个月(950%I 4.8～7.6个月)，HR 0.55，95% CI 0.40～0.77，P=O.OO0 16。研究再次证明，对亚洲患者，瑞戈非尼对晚期CRC末 线治疗同样有生存获益，瑞戈非尼成为个进入晚期CRC治疗的小分子靶向药物。 
        目前用于晚期CRC的抗血管生成靶向药物 有作用于胞外的单抗（贝伐单抗、阿柏西普、雷莫 芦单抗）及小分子酪氨酸激酶抑制剂（瑞戈非尼），两者虽然作用于同一个信号传导通路，但单 抗类药物均需要联合化疗，单药的有效性未被证实，而小分子酪氨酸激酶抑制剂单药有效，却未 被证实与化疗联合有效。在维持治疗和用药方便性方面，小分子酪氨酸激酶抑制剂具有一定 t势。 
        2 靶向药物的选择和维持治疗 去年FIRE3和CALGB-85405两个临床研究虽 然结束了贝伐单抗和西妥昔单抗在一线孰优孰劣 之争，但两者用药的顺序是否影响OS仍有争议， 随着研究的深入展开，结论也逐渐明朗。 Modest等对FIRE-3研究中KRAS野生型患者两种靶向药物的用药顺序、用药持续时间、疗效 等作了进一步分析，了解两种靶向药物序贯的顺序 对疗效的影响。原先一线西妥昔单抗组患者4 7.1%二线接受贝伐单抗治疗，一线贝伐单抗组患者 52．2%接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗；二线的中 位治疗持续时间分别为5.0个月和3.2个月(P<0}．00 1)；中位无进展生存期(progression-free survival， PFS)分别为6.5个月和4.7个月(HR 0.68, 95%CI0.54-85，P<O.O01)；中位OS分别为16.3个月和 13.2个月(HR O.70, 95% CI 0.55～0.88, P=0.002 1).该分析结果表明：对RAS野生型患者，两种靶向药 物序贯使用优于使用单一靶向药物；一线使用西妥 昔单抗患者更有利于接受后线治疗，且在二线以后的中位生存期优于一线使用贝伐单抗的患者。 
        Pietrantonio等的me[x]ta分析也同样证明对RAS野生型患者一线应用EGFR单抗是有效的选 择。该me[x]ta分析纳入7个涉及一线EG-FR单抗联 合化疗比较单纯化疗或贝伐单抗联合化疗的随机 对照临床研究共2 7 1 9例RAS野生型患者，结果显 示一线EGFR单抗联合化疗明显改善生存(HR=0.81,95% CI 0.71～0.92, P=0.002);PFS(HR=O. 77,
95% CI 0.60~0.98, P=0.03)；总有效率(比值比=1.33，95%CI l.09～1.62，P=0.004)o一线EGFR单抗联合化疗较一线贝伐单抗联合化疗明显改善OSHR=0.80,95%CI 0.69~0.92,P=0.003)、但PFSHR=0.94．95 % CI 0.74～1.19，P=0.59）和有效率（比 值比=1.10，95% CI 0.9 7～1.25，P=0.12）没有显著差异；联合不同的一线化疗方案没有显著差异。 晚期CRC维持治疗是近年讨论的热点之 一，随着研究的广泛开展，已经有越来越多的证 据支持维持治疗。SAAK-41/06、CAIR03和 AI0-020 70等研究表明一线含贝伐单抗+5氟尿嘧 啶基础治疗后可以继续贝伐单抗+5氟尿嘧啶类单药维持，但不单药贝伐单抗维持治疗。 
        3 MIVIR与免疫治疗 MMR突变或修饰（如甲基化）导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定，但MMR状态在Ⅱ期CRC术 后是预后因素还是辅助化疗的疗效预测因子目前 仍存在争议。 来自韩国的研究显示，虽然MMR正常(pMMR)患者接受辅助化疗有较好的无病生存期， 但MMR状态与Ⅱ期CRC术后无病生存期和OS无 关。该研究将IHC检测肿瘤MLH1和／或MSH2无 表达的定义为突变MMR (dMMR)，相反则为 pMMR。结果860例行结肠癌性切除的Ⅱ期患者14.7%为dMMR，其中42.4%伴有≥1个临床危险因素，85 .8%)接受辅助化疗；MMR状态不影响无 病生存期（HR=1.191，P=0.415）或OS (HR=0.300， P=0.344)。对pMMR患者，在各种临床危险因素中仅pT4有较差OS的趋势（HR=1.979，P=0.071），辅 助化疗与无病生存期相关(HR=0.393，P<O.OO0 1)， 而dMMR患者辅助化疗与无病生存期和OS无相关性。 
        近年来肿瘤免疫治疗尤其是免疫节点抑制剂 成为临床研究热点中的热点。基于体细胞突变具 有编码非自身免疫原性抗原潜能的理论，Le等认为具有大量体细胞突变的肿瘤组织由于MMR可 能导致对免疫节点阻断更敏感，在其进行的Ⅱ期 临床研究中评价了Pembrolizumab（PD-1抑制剂）对有没有MMR缺失的转移性结直肠癌和MMR缺失的转移性非结直肠癌患者的临床疗效。对dMMR结直肠癌，免疫相关的客观有效率和免疫相 关的无进展生存率分别为40%0和78%，而对pMMR的结直肠癌分别为0%和110%中位PFS和中位OS在dMMR队列还未达到，而在pMMR队列分别为 2.2个月和5.0个月，在pMMR队列疾病进展或死亡 的HR=O.IO (P<O.O01)，死亡的HR=0.22 (P=0.05)； 
        对dMMR非结直肠癌反应与dMMR结直肠癌相似， 
        免疫相关的客观有效率为71%、免疫相关的无进展生存率为67%；全外显子测序显示每个dMMR肿瘤平均有1 782个体细胞突变，而在pMMR只有73个（P=0.007）；高负荷体细胞突变与PFS的延长相关（P=0.02）。研究显示MMR状态预测 Pembrolizumab免疫节点阻 断的临床获益，为进一步PD-1抑制剂用于结直肠癌的Ⅲ期临床研究奠定基{。 20 1 5年在晚期胃癌被寄以厚望的c-MET通路抑制剂全线失败，HGF-R单抗Onartuzumab以及肝 细胞生长因子单抗Rilotumumab联合化疗在晚期 胃癌一线的METGastric[ii]和RILOMET-1研究均 报阴性结果，评估拉帕替尼联合CAPOX在HER2扩增的晚期胃癌一线疗效的TRI0-013/LOGiC研 究也告失败。 
        然而，免疫治疗在晚期胃癌治疗却初露曙 光。一项评估PD-L1单抗Pembrolizumab在晚期胃癌安全性和疗效的KEYNOTE-012研究显示，对PD-Ll阳性的复发或转移的胃或胃食管连接部腺 癌总有效率为22%，PD-1表达水平与总有效率相 关（P=O.10）；6个月无进展生存率为24%，6个月OS为6g0%；且安全性可控o PD-L1阳性对富集有 效人群有重要意义，该研究结果支持PD-L1单抗具 有在晚期胃癌进一步研究的价值和前景。
         [参 考 文 献]
        [1] Mayer RJ, van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trialof TAS - 102 for refractory me[x]tastatic colorectal cancer [J] Engl J Med, 2015 , 372 ( 20) : 1909-1919.
        [2] Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versusplacebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with me[x]tastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with Bevacizumab, Oxaliplatin, and a Fluoropyrimidine (RAISE) : A randomised, double - blind, multicentre, phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(5) 499-508.
        [3] Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated me[x]tastatic colorectal cancer (CONCUR) : A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(6) : 619-629.
        [4] Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Impact of subsequent therapies on outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 trial: First - line therapy with FOLFIRI plus Cetuximab or Bevacizumab in patients with KRAS wild - type tumors in me[x]tastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2015, 33 (32) :3718-3726.
[5] Pietrantonio F, Cremolini C, Petrelli F, et al. First-line anti-
        EGFR monoclonal antibodies in panRAS wild - type me[x]tastatic colorectal cancer: A systematic review and me[x]ta-analysis [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2015 , 96 ( 1) : 156-166.
        [6] Koeberle D, Betticher DC, von Moos R, et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemotherapy plus Bevacizumab in patients with me[x]tastatic colorectal cancer : A randomized phase m non-inferiority trial (SAKK 41/06) [J]. Ann Oncol, 2015, 26(4) : 709-714.
        [7] Simkens LH, van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with Capecitabine and Bevacizumab in me[x]tastatic colorectal cancer (CAIR03) : A phase 3 randomised controlled trial of the Dutch colorectal cancer group J. Lancet, 2015, 385 (9980) :1843-1852.
        [8] Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmuller CA, et al. Maintenance strategies after first - line Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine plus Bevacizumab for patients with me[x]tastatic colorectal cancer (AI0 0207) : A randomised, non - inferiority , open-label, phase 3 trial [ J ] . Lancet Oncol, 2015 , 16 (13) : 1355-1369.
        [9] Kim JE, Hong YS, Kim HJ, et al. Defective mismatch repair status was not associated with DFS and OS in stage colon cancer treated with adjuvant chemotherapy [J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22( Suppl 3) : 630-637.
        [10] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-I blockade in tumorswith mismatch-repair deficiency [J ] . N Engl J Med, 2015 , 372(26) : 2509-2520.
        [11] Shah MA, Muro K, Shitara K, et al. The BRIGHTER trial: Aphase m randomized double - blind study of BBI608+weeklyPaclitaxel versus placebo (PBO) +weekly Paclitaxel in patients(pts) with pretreated advanced gastric and gastro-esophagealjunction (GEJ) adenocarcinoma [J]. J Clin Oncol (MeetingAbstracts) , 2015 , 33 (15s ) : Abstr TPS4139.
        [12] Cunningham D, Tebbutt NC, Davidenko I, et al. Phase[I2] , randomized, double - blind, multicenter, placebo (P) -controlled trial of Rilotumumab (R) plus Epirubicin, Cisplatin and Capecitabine (ECX) as first-line therapy in patients (pts) with advanced MET-positive (pos) gastric or gastroesophageal junction ( G/GEJ) cancer: RILOMET-1 study[Jl. J Clin Oncol ( Meeting Abstracts) , 2015 , 33 ( 15s) : Abstr 4000.
        [13] Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with Capecitabine plus Oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2 - positive a dvanced or me[x]tastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma : TRIO - 013/ LOGiC- A randomized phase m trial[J]. J Clin Oncol, 2015
Nov 30. pii: JC0.2015.62.6598.
        [14] Bang YJ, Chung HC, Shankaran V, et al. Relationship between PD - L1 ex[x]pression and clinical outcomes in patients with advanced gastric cancer treated with the anti - PD - 1 monoclonal antibody Pembrolizumab (MK-3475) in KEYNOTE -012[J]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) , 2015, 33 (15s) Abstr 4001.
I