老年尿酸性肾病的诊断与治疗

　   作者：邢昌赢　　作者单位：210029江苏省南京市，江苏省人民医院肾内科

　　【关键词】 尿酸性肾病

　　尿酸性肾病是指尿酸盐沉积于肾髓质、间质或远端集合管所致的损害。>85%尿酸性肾病在32岁以后发病，男性多于女性，原发者男女之比为207∶1;继发者男女之比为125∶1。人群普查发现，痛风患者中仅有10%～20%有临床肾脏疾病表现，而在病理上几乎所有痛风患者都存在不同程度的肾病病理改变，特别是老年人极易漏诊和误诊，漏误诊率达34%～59%，因此，要努力提高尿酸性肾病的诊治水平，避免肾衰竭的发生。

　　1 尿酸性肾病的诊断

　　1.1 病史 ①有反复痛风发作史者，约占痛风患者的40%。②≥40岁中老年男性患者，约占痛风患者的85%，其次可见于更年期女性患者。③有淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤病史，特别是化疗或放疗的患者，易发生高尿酸血症。④有高血压、肥胖症、多囊肾、慢性铅中毒等病史患者易患有尿酸性肾病。

　　1.2 临床表现 慢性尿酸性肾病早期可无肾病症状，或仅有肾外表现，其晚期、急性尿酸性肾病、尿酸结石肾病可出现下列症状。

　　1.2.1 泌尿系统：由于肾小管功能下降可出现多尿、夜尿;急性尿路梗阻时可出现肾区绞痛、肾区叩击痛，甚至出现少尿、无尿等。70%的尿酸性肾病可出现镜下或肉眼血尿，尿排砂石，无尿频、尿急、尿痛等。

　　1.2.2 关节肿痛：多部位关节肿痛、剧痛、甚至关节畸形，常见为足的跖趾关节。

　　1.2.3 消化系统症状：可出现厌食、恶心、呕吐等。

　　1.2.4 高血压：40%～45%患者可出现高血压，多为中度高血压。

　　1.2.5 其他症状：头晕、头痛、发热等。

　　1.2.6 贫血：晚期患者有程度不同的贫血。

　　1.2.7 其他：尿酸性肾病还常伴有肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化等及其相应体征。

　　1.3 实验室及器械检查

　　1.3.1 生化检查：血尿酸异常升高是诊断尿酸性肾病的必备依据。若男性血尿酸>4165 μmol/L，女性血尿酸>3868 μmol/L，即可诊断为高尿酸血症。当尿酸性肾病出现慢性肾功能不全时，血尿素氮和肌酐进行性升高，二氧化碳结合力降低，甚至出现电解质紊乱。在高尿酸血症确定以后，判断尿酸是否生成过多十分重要，主要看以下几点：

　　1.3.1.1 尿尿酸(Uua)排泄量>800 mg/d(普食)或600 mg/d(低嘌呤饮食)。

　　1.3.1.2 尿酸清除率(Cua)>12 ml/min。Cua测定方法是：准确收集60 min尿，留尿中间采血测血尿酸，计算每分尿酸排泄量与血清尿酸值之比，正常范围在66～1261 ml/min。

　　1.3.1.3 Cua与内生肌酐清除率(Ccr)比值，即Cua/Ccr×，若>10%属生成过多型，<5%属排泄减少型，介于5%～10%之间属混合型。随意尿与24 h尿的Cua/Ccr呈显著相关，故在门诊可采用简便的1次尿计算法。

　　1.3.2 肾小管功能检查

　　1.3.2.1 尿渗量测定：不能产生大量浓缩尿是尿酸性肾病的早表现。肾小管浓缩功能减退，尿渗量一般<800 mOsm，为早期诊断本病提供佐证。

　　1.3.2.2 尿微球蛋白、溶菌酶等增高，提示肾小管重吸收功能下降，尿酸化功能异常，可出现肾小管性酸中毒。

　　1.3.3 尿常规：痛风患者约30%可出现肾损害症状，主要是轻度的间歇肾小管性小分子蛋白尿，并可伴有红细胞，甚至肉眼血尿，发作时尿白细胞增多，尿pH值多<60;Uua测定异常升高，若每日Uua排出量>700 mg，即可称为高尿酸尿症。

　　1.34 血常规：急性发作时可有白细胞总数和中性粒细胞的增多，当有肾功能下降时红细胞、血红蛋白和红细胞压积下降。

　　1.3.5 B超：对肾脏形态学检查能及时发现肾内结石，及肾皮质、髓质、肾盂的形态改变，对诊断本病有一定帮助。

　　1.3.6 X线腹部平片检查：X线检查时尿酸结石虽不显影，但尿酸结石合并其他成分时则可能显影，对高度怀疑对象应进行静脉肾盂造影拍片，为尿酸结石肾病的诊断提供依据。

　　1.3.7 其他：肾图可呈急性梗阻或排泌段延缓， 重者可出现无功能曲线肾图。

　　1.3.8 肾组织活检病理：对于慢性尿酸性肾病具有诊断意义。其病理基础是尿酸盐结晶在肾间质、髓质部沉积较多，乳尖高于皮质8倍多。因肾乳头部钠离子浓度高，尿酸钠易于沉积。在急性期尿酸盐沉积物周围有炎症细胞浸润，随后可有肾小球基膜增厚、肾小球纤维化、肾小管萎缩和变性、间质血管增粗，从病理上看属于慢性间质性肾炎。

　　1.4 尿酸性肾病的常见类型

　　1.4.1 无症状尿酸性肾病：肾病早期可无任何症状与体征。

　　1.4.2 尿酸结石：痛风患者发生肾结石相当常见，为一般人群的200倍。在肾结石中尿酸结石约占5%～20%，结石形成主要与尿液中尿酸浓度及尿液酸碱度有密切关系。每日Uua排泄<700 mg，并发结石者仅20%，每日Uua排泄量在1 000 mg或血清尿酸>720 μmol/L者约50%并发结石。尿酸结石形成后可无症状，也可无尿异常，部分病人仅有无症状性血尿。当结石引起梗阻时，突然发生剧烈绞痛及肉眼血尿，也有发生肾后性急性肾功能衰竭。如系慢性长期梗阻，可导致肾积水，肾实质损害;临床上有肾区钝痛、不适，肾功能减退及高血压等。

　　1.4.3 慢性尿酸性肾病：即慢性尿酸性间质性肾炎，肾髓质沉积大量双折光针形尿酸钠晶体，其周围有炎性细胞浸润，久之导致间质纤维化及肾小管萎缩。早期除肾外的临床表现之外无症状，后期因间质小管损害明显，出现多尿、夜尿，尿浓缩功能减退、少量蛋白尿(小分子蛋白尿)，后发生慢性肾功能衰竭。

　　1.4.4 急性尿酸性肾病：本症不是原发性高尿酸血症的表现，是继发性高尿酸血症的一种特殊的急症。主要见于体内大量细胞破坏，核酸分解代谢亢进的疾病，如多发性骨髓瘤、白血病或恶性肿瘤病人。尤其在进行化疗或放疗时，血浆尿酸浓度急剧增高，肾小管内过饱和的尿酸析出大量结晶，使肾小管、集合管广泛阻塞，导致急性肾功能衰竭。其临床特点为突发少尿或尿闭，常伴有血尿及腰部酸痛。血肌酐、尿素氮及尿酸明显迅速增高，在早期血清尿酸增高远较肌酐增高为显著。

　　1.4.5 高尿酸血症导致慢性肾衰竭：长期高尿酸血症(血浆尿酸≥4165 μmol/L)血浆尿酸呈过饱和状态，易析出晶体并沉积于组织，引起炎症反应和组织损害。肾间质血流量大，且其pH较低，故更易导致晶体沉积。尿酸盐晶体具有趋化白细胞作用，单核细胞及白细胞浸润，并释出白三烯、白介素、溶酶体酶、氧自由基和一种糖蛋白趋化因子。由于细胞因子网络相互作用，后趋向慢性化及纤维化，出现慢性尿毒症。由于肾小管、集合管中尿液含有高浓度尿酸，在酸性尿中析出尿酸晶体，造成集合系统的微结石形成，使其管腔闭塞，肾盏、肾盂及输尿管结石所致的梗阻，均能使肾单位内压增高，肾小球滤过率(GFR)显著降低，加重、加速肾实质和肾功能损害。患尿酸性肾病者高血压常见，高血压可加重肾损害。尿酸结石易诱发肾盂肾炎，痛风关节炎病人常长期服用消炎镇痛剂，也可导致肾间质损害，这些都是促使尿酸性肾病肾功能加速恶化的因素。

　　2 尿酸性肾病的鉴别诊断

　　高尿酸血症，伴有尿液变化和肾功能减退，要考虑尿酸性肾病的诊断。但应注意与原发性肾小球疾病鉴别。

　　2.1 慢性肾脏病肾功能减退 肾脏病继发高尿酸血症时，Uua和肌酐排泄量减少，血肌酐和尿酸即开始增高。尿酸性肾病血清尿酸上升较尿素氮和肌酐显著，血尿酸/血肌酐>25(以mg/dl计算)。尿酸性肾病关节炎明显，慢性肾脏病肾功能减退即使有高尿酸血症也很少发生关节炎，可能这类病人对尿酸反应轻。尿酸性肾病病史长，通常先有肾小管功能受损，而肾小球功能受损轻，肾功能减退进展缓慢。肾活检在偏光显微镜下可见到双折光尿酸结晶，可确立尿酸性肾病诊断。

　　2.2 骨髓增生性疾病及恶性肿瘤继发高尿酸血症 由于核酸周转加速，尿酸生成大增，尤其是接受化疗和放疗时，血液尿酸浓度显著增高。除发生急性肾功能衰竭之外，在慢性过程中尿酸结石很常见，在骨髓增生性疾病中约占30%～45%。这与尿酸浓度增高有密切关系。这种继发性高尿酸血症由于原发病症状明显，故漏诊者多见。

　　2.3 其他因素继发的高尿酸血症 如脱水、脱盐状态，长期使用利尿剂等。此外，许多有机酸通过肾脏排泄时，能竞争性抑制尿酸分泌，如乳酸、β羟丁酸、乙酰乙酸或游离脂肪酸等血浓度增高，抑制尿酸排泄，致使血浆尿酸增高。铅及其他重金属摄入也可引起高尿酸血症。

　　3 尿酸性肾病的治疗

　　3.1 一般治疗 见痛风和高尿酸血症的营养治疗部分。同时，应适当使用碱化尿液的药物，这是防治尿酸结石的重要措施，使尿的pH值维持在60～66范围为宜，可防止新的尿酸结石的形成。但不宜使尿pH>7，以防止又有磷酸盐结石形成的危险。一般使用碳酸氢钠：用量每日3～9 g，分2～3次口服;或用5%碳酸氢钠250 ml静脉滴注，可用于急性高尿酸血症肾病的治疗。后者碱性合剂(枸橼酸 140 g，枸橼酸钠98 g，加水1 000 ml配制而成)用量为每次10～30 ml，每日3次，口服。

　　3.2 抑制尿酸形成 别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，口服吸收后约70%氧化成氧嘌呤醇，后者仍有抑制黄嘌呤氧化酶的作用，故半衰期较长，约18～33 h。每日服用别嘌醇03 g，24～48 h即见血尿酸及尿尿酸开始降低，4 d后血尿酸明显减低，持续服用可使血清尿酸维持在1785～238 μmol/L。经6～12月可使痛风石、关节病变及肾内病变减轻。Uua排泄量减少。肾功能减退时需要减量用药，如果常规服药，氧嘌呤醇的血浓度明显增高，易产生不良反应，如皮疹、胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、腹痛)、转氨酶增高、发热、白细胞和(或)血小板减少及类结节病样反应或血管炎性反应。初始服用时易诱发痛风急性发作，可给秋水仙碱以预防。一般认为，Ccr在60 ml/min或20 ml/min时别嘌呤醇每日量分别为015 g或01 g。皮疹与胃肠反应发生率各为5%～10%，与氨苄西林合用时更易发生皮疹。与细胞毒性药物合用，使后者毒性增强。

　　3.3 排尿酸药物 排尿酸药主要作用于肾小管，抑制尿酸重吸收，使Uua酸增加，血尿酸降低，主要用于Uua量不高的高尿酸血症，若每日Uua量≥800 mg者，用药后Uua浓度更高，易促使结石形成。开始使用时可诱发痛风急性发作。为减少肾结石发生，可服碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使尿液碱化。肾功能减退者疗效差，GFR<20～30 ml/min时无效。

　　3.3.1 苯溴马隆：主要作用于肾小管对尿酸分泌后重吸收，使尿酸排泄增加，降低血尿酸浓度。本品尚有非竞争性抑制黄嘌呤氧化酶及增强腺嘌呤和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转换酶活性作用。在体内的代谢产物benzarone仍有排尿酸作用。初用时可诱发痛风急性发作，故初始量为50 mg/d，长期使用可致尿酸肾结石。偶有胃肠不耐受反应。

　　3.3.2 丙磺舒：主要干扰肾小管对尿酸分泌后重吸收，使尿酸排泄增加，血尿酸降低。初始剂量025 g，每日2次，数日后加量，每日1～2 g，可使血浆尿酸降至4165 μmol/L以下。本品与磺胺类有交叉过敏反应，少数病人可有药物热或皮疹。

　　3.3.3 氯沙坦：为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，兼有干扰肾小管对尿酸分泌后重吸收作用，使尿酸排泄增加。无低血压者基本都可以使用，剂量一般为50 mg，每日1次，可以增加剂量，需要注意血压及血肌酐情况，血肌酐特别增高者要慎用。

　　3.4 替代治疗 对急性高尿酸血症性肾病，慢性高尿酸血症性肾病，尿酸结石肾病所致的急性肾衰竭和慢性肾衰竭，可考虑做血液透析、腹膜透析，有利于缓解病情或改善病情。

　　3.5 手术治疗 对尿酸结石形成，引起梗阻性肾病者，若药物治疗无效，宜及早作手术取石或超声碎石、排石治疗。

　　3.6 根据临床类型选择不同治疗方案

　　3.6.1 慢性尿酸性肾病：首要的是控制高尿酸血症。根据情况可选用上述措施。

　　3.6.2 急性尿酸性肾病：首要在于预防。骨髓或淋巴增生性疾病或恶性肿瘤伴高尿酸血症者，在化疗或放疗之前即使用别嘌呤醇06～08 g/d，同时大量饮水或补液，并用碳酸氢钠或枸橼酸钠，使尿液碱化。已发生急性肾衰竭者，应早期行透析疗法。

　　3.6.3 尿酸结石：主要使用别嘌呤醇以减少尿酸生成，使血浆及尿液的尿酸浓度降低。Uua降至15 mmol/L左右为宜。长期服用可使结石缩小，甚至消失。多饮水及使用碱性液体也有利于尿酸结石的溶解，但不能使尿液pH>68，否则钙盐溶解度降低，有钙性结石形成的危险。结石导致尿路梗阻、肾积水或经常肾绞痛发作者，应采取手术治疗或体外震波碎石。多发性结石在手术后可做肾造口，使用15%碳酸氢钠溶液冲洗，将残余结石溶解。

　　3.6.4 痛风关节炎发作：可用秋水仙碱、双氢芬酸钠、吲哚美辛或糖皮质激素等。

　　3.7 其他治疗 由于痛风患者往往合并血脂异常和血压升高，临床上可以根据具体情况，选择合适的治疗药物。