小剂量苯那普利和缬沙坦联合治疗老年早期糖尿病肾病

    作者：陈宏卫 赖静波 陈新怡 龚维坤 任惠龙

　　作者单位：315040浙江省宁波市，宁波市鄞州人民医院内分泌科

　　【关键词】 糖尿病肾病,苯那普利,缬沙坦,老年人

　　【摘要】 目的 前瞻性研究小剂量苯那普利和缬沙坦联合治疗老年早期糖尿病肾病的疗效及合理性。 方法 120例老年2型糖尿病并早期糖尿病肾病患者随机分为联合治疗组(苯那普利 5 mg/d+缬沙坦 80 mg/d)、苯那普利组(苯那普利 10 mg/d)和缬沙坦组(缬沙坦 80 mg/d)各40例，观察期24周。治疗前后检测平均动脉压、尿白蛋白排泄率、内生肌酐清除率、血清肌酐、血清尿素氮、空腹及餐后 2 h血糖、糖化血红蛋白、血清钾及血脂。 结果 3组治疗前后血压、血糖、血脂、血清钾差异无显著性，但治疗后尿白蛋白排泄率均较治疗前明显下降(P<005)。各组间比较，联合治疗组尿白蛋白排泄率下降明显(P<005)，缬沙坦组与苯那普利组比较差异无显著性(P>005)。 结论 小剂量苯那普利和缬沙坦联合治疗老年早期糖尿病肾病疗效显著，安全合理，其肾脏保护作用独立于降血压作用。

　　【Abstract】　ob[x]jective To study prospectively the efficacy and rationality of treating early diabetic nephropathy in elderly patients using combination therapy of valsartan and benazepril in half dosage. Methods One hundred and twenty elderly cases of type 2 diabetes with early diabetic nephropathy were randomly divided into three groups. Forty patients were given benazepril 10 mg/d or valsartan 80 mg/d respectively. Another 40 cases were treated with benazepril 5 mg/d combined with valsartan 80 mg/d. Before and after 24 weeks therapy, the mean arterial pressure (MAP), urinary albumin excretion rate (UAER), endogenous creatinine clearance (CCr), serum creatinine (SCr), blood urea nitrogen (BUN), fasting blood glucose (FBG), 2 h postcibum blood glucose (2 h PBG), hemoglobin A1c (HbA1c), serum potassium and blood lipid were determined. Results Before and after therapy, there were no significant differences in FBG, 2 h PBG, HbA1c, SCr, BUN, CCr, MAP, TG, TC, HDLC, LDLC and serum potassium among the three groups. UAER in all the groups showed significant decreases after treatments (P<001), and decreased mostly in the combinative treatment group (P<005). But there were no significant differences between valsartan and benazepril group (P>005). Conclusions It is an effective and reasonable way to treat early diabetic nephropathy in elderly patients with combination therapy with valsartan plus benazepril. The protective effects on the kidney is independent from the influence on the blood pressure.

　　【Subject　words】 Diabetic nephropathies; Benazepril; Valsartan; Aged

　　研究表明肾素血管紧张素系统(RAS)参与了糖尿病肾病(DN)的发生和发展，阻断2型糖尿病肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS)会发挥肾脏保护作用，这一点无论单独应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ARB)均有资料证实[1，2]。但联合应用ACEI和ARB治疗DN较少报道。我们采用联合应用缬沙坦和减半剂量苯那普利对血压正常伴微量白蛋白尿的老年早期DN患者进行了为期24周的前瞻性研究，以探讨其对早期DN的疗效。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 选取2000年10月至2002年5月我院糖尿病专科门诊长期随访的老年2型糖尿病并早期DN患者120例，均符合1999年WHO诊断标准，尿白蛋白排泄率(UAER) 20～200 μg/min,男58例，女62例，病程2～15年，年龄65～85岁，平均(672±65)岁，血压100～140/60～90 mmHg(1 mmHg=0133 kPa),平均动脉压(MAP)为(905±51) mmHg,空腹血糖(FBG)<70 mmol/L,餐后 2 h血糖(2 h PBG)<83 mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)<70%，无急、慢性肾炎，泌尿系统感染，发热，酮症酸中毒及服用肾毒性药物。入选病例随机分为联合治疗组、缬沙坦组和苯那普利组，各40例，各组患者病程、年龄、病情比较差异无统计学意义(P>005)。

　　1.2 方法 联合治疗组给予缬沙坦 80 mg/d+盐酸苯那普利 5 mg/d，缬沙坦组给予缬沙坦 80 mg/d,苯那普利组给予盐酸苯那普利 10 mg/d(药物由北京诺华公司提供)。观察期24周，所有患者禁止服用其他血管活性药物。按入选顺序服用编好序号的药物，所选药物外形与包装完全相同，由专职医生负责，待试验全部结束后揭开密码。每2周专家门诊随访1次，以保持血糖稳定。治疗前后检测FBG、2 h PBG、HbA1c、UAER、MAP、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(CCr)、血清钾(K+)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、血尿酸(UA)。

　　1.3 统计学方法 计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组计量资料比较采用F检验，组间资料两两比较采用q检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，以P<005为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 各组治疗前后各项指标变化 治疗前后3组UAER均显著下降(P<001)，联合治疗组较单一药物组降低更明显(P<005)，苯那普利组与缬沙坦组间差异无统计学意义。各组治疗前后比较及组间比较MAP、SCr、CCr、BUN、FBC、2h PBG、HbA1c、UA、TG、TC、HDLC、LDLC及K+等指标差异均无显著性(P>005)，见表1。

　　表1 3组治疗前后各项指标水平的变化(略)

　　2.2 不良反应 联合治疗组咳嗽1例，缬沙坦组一过性高血钾3例，苯那普利组咳嗽8例，头晕3例。

　　3 讨论

　　2型糖尿病患者的UAER不仅是早期DN的诊断指标，而且也是观察干预治疗效果和预测病情变化的良好指标。越来越多的证据表明尿蛋白的减少和恢复正常是保护心肾功能的关键治疗目标。本研究发现缬沙坦组和苯那普利组UAER显著降低，而MAP变化无统计学意义，提示缬沙坦和苯那普利降低尿白蛋白作用与血压无关，与文献报道相符[1，2]。两单独治疗组血钾、SCr虽有增高，但治疗前后差异无统计学意义。联合治疗组与单独治疗组比较，UAER降低更显著，但血钾、SCr差异均无显著性。联合治疗组咳嗽发生率低于苯那普利组。提示联合使用缬沙坦和苯那普利治疗早期DN是安全合理的。ACEI在RASS和激肽释放酶激肽系统(KKS)的有机联系中扮演着的角色。然而血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的合成具有多来源，多途径的特点。这就意味着单纯阻断血管紧张素转换酶并不能完全阻断RASS，且长期使用ACEI可导致AngⅡ再激活及醛固酮逃逸现象。因缓激肽积聚引起的干咳等不良反应也限制了ACEI的使用。ARB通过阻断AngⅡ与AT1受体结合更好地阻断了AngⅡ，同时ARB可增加肾血流量而几乎不影响肾小球有效滤过率，不抑制缓激肽的降解，使该类药物在治疗人群中引起咳嗽、血管神经性水肿的发生率相对减少。长期应用ARB后，由于位于肾小球旁器细胞上受体也被阻断，其对肾素释放的抑制作用消失，终导致血浆肾素活性和AngⅡ的浓度明显上升。因此ARB与ACEI并不能互相代替，联合应用可优势互补。本组资料表明缬沙坦对血压和UAER的作用与苯那普利组比较差异无显著性，而联合治疗组UAER降低幅度大，提示ARB和ACEI联合防治尿蛋白的进展比单用更有效，与Morgensen等[3]研究相符。Russo等[4]发现联用ACEI与ARB时甚至比双倍剂量单用时更能显著降低IgA肾病的尿蛋白，且与血压变化无关。本研究结果与之不尽相同，联合治疗组苯那普利剂量减半的情况下与缬沙坦联用，使UAER下降幅度提高，而咳嗽等不良反应减少，说明该治疗方案具有良好的安全性和耐受性。本研究中患者血压正常，联合治疗较单独应用缬沙坦或苯那普利血压下降明显，但差别无统计学意义，无低血压反应，提示联合治疗组较单用的效果明显，且这种效应独立于其降压作用。AngⅡ不仅影响全身及肾脏局部的血流动力学，而且还诱导多种生长因子，特别是转化生长因子β1(TGFβ1)的产生，刺激肾脏局部单核细胞趋化蛋白1(MCP1)，纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)的表达，促进肾小管间质成纤维细胞增殖、分化，导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球，细胞外基质(ECM)成分合成增多，降解减少。这些病理过程在肾小球、肾小管间质硬化中起着重要作用。苯那普利和缬沙坦也可以通过阻断AngⅡ非血流动力学效应来完成对肾脏的保护作用[1，5]。目前，ARB和ACEI剂量翻倍及两者联用是大家越来越感兴趣的问题，在肾脏病领域这个问题尤其突出，循证医学目前已经有了一些这方面的探讨。本研究表明，苯那普利和缬沙坦联合使用治疗老年早期DN疗效显著，在苯那普利剂量减半的情况下达到了更好的疗效，同时提高了安全性和耐受性，降低了临床治疗费用，适合于我国老年DN患者长期使用。这一治疗方案也为ACEI和ARB联合应用于DN提供了新的用药思路，其长期应用对DN的影响及其作用机制尚需大型临床试验结果来证实。