儿童紫癜性肾炎的治疗证据

　　作者：党西强,易著文,黄丹琳　　作者单位：410011 长沙，中南大学湘雅二医院儿科肾脏病专科,小儿肾脏病研究室

　　【摘要】目的分析紫癜性肾炎(HSPN)常用药物治疗方案，为临床应用提供循证医学证据。方法检索有关过敏性紫癜(HSP)药物治疗的中外文献，以系统评价、me[x]ta分析、随机对照试验(RCT)为纳入标准，并对其方法学质量评估后进行分析。对于不能合并和me[x]ta分析的单个研究结果进行分别描述。结果 截至200606，本文检索有关HSP药物治疗中外文献共927篇(包括含两种以上药物的重复文献)，通过阅读标题、摘要或全文，排除重复文献，鉴定出符合纳入标准的文献共52篇，均获取全文。纳入文献中仅6篇为外文文献，余46篇为中文，所有文献按Jadad量表的质量标准均为低质量研究。(1)应用抗过敏药干预者疗效明显优于未用者，应用抗过敏药干预者疗效明显优于甲氰咪胍干预者，应用抗过敏药干预者疗效明显优于糖皮质激素干预者或与糖皮质激素干预者差异无统计学意义;(2)H2受体拮抗剂治疗HSP与采用包括激素在内的综合治疗相比，可显著提高治疗的有效率;(3)联合抗凝治疗措施有助于缓解重型HSPN患儿的病情，改善患儿的预后;(4)临床应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物如卡托普利、贝那普利佐治过HSPN安全、有效;(5)本系统评价支持早期应用糖皮质激素预防小儿过敏性紫癜肾损害的发生;(6)目前霉酚酸酯主要用于激素足量治疗和(或)环磷酰胺(CTX)冲击治疗后尿蛋白仍未转阴者，或病理类型较重的HSPN，如新月体形成和局灶袢坏死;(7)雷公藤多苷为主的中药治疗HSPN可明显改善患儿的临床症状，减轻蛋白尿及血尿水平，提高治疗有效率及降低复发率;(8)CTX冲击治疗是临床表现为肾病综合征的HSPN较好的治疗方案，CTX与激素联合应用较单独使用激素治疗疗效可靠，可提高临床缓解率;(9)加用静脉用丙种球蛋白治疗HSPN较激素更有助于改善皮疹和消化道症状，对于减轻过HSP的肾脏损害，保护肾功能有一定作用。结论 HSPN的治疗要根据患儿的临床表现和病理分型个体化治疗：抗过敏药物、H2受体拮抗剂、ACEI类药物以及潘生丁可以作为HSPN的基础用药，对于控制皮疹、关节痛、腹痛等症状有一定疗效，且无明显毒副反应;对于持续皮疹、严重腹痛和皮疹复发的患儿可以早期应用糖皮质激素预防和减轻肾脏损害。临床多中心联合进行大样本、高质量的RCT试验，且应定期收集新的原始研究材料，及时更新和补充新的信息，才能使系统评价更完善。
　　【关键词】 紫癜，过敏性; 肾炎/治疗; 系统评价; 儿童

　　过敏性紫癜(HenochSchonlen purprua，HSP)是由免疫复合物介导的全身中小血管炎，由此引起的肾脏损害称为过敏性紫癜肾炎，简称紫癜性肾炎(HenochSchonlen purprua nephritis，HSPN)。HSPN为儿科常见病，国内报道仅次于急性肾炎、肾病综合征及泌尿系感染而居儿科住院泌尿系统疾病的第4位，是小儿时期常见的继发性肾小球疾病[1]。HSP肾脏损害应引起高度重视，虽然HSPN患儿大多数预后良好，约1%～2%的HSPN患儿终发展为慢性肾衰[2]。在随访中5年内HSPN患儿发展慢性肾衰或终末期肾脏疾病的风险预计为5%～18%，10年内为10%～20%，20年内为20%～32%[3]。HSPN作为器官损伤的一部分，对疾病的预后起着决定性作用，但到目前为止，尚无统一的特异性治疗方案。所以如何正确而有效地治疗HSPN，尤其是如何早期预防并减轻HSP的肾脏损害，从而减少HSPN发生率、改善预后显得极其重要。目前文献中报道的各种治疗用药繁多，且大部分发表的研究无对照研究，常难于比较和评价[4]。因此用科学的方法探讨HSPN的治疗方案具有相当重要的意义。本文以系统评价为基础，分析了HSPN常用药物治疗方案，为临床应用提供循证医学的证据。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入标准 (1)国内、外已发表和未发表的有关HSP、HSPN药物治疗的系统评价、me[x]ta分析、随机对照试验(randonized controlled trid，RCT)文献，语种不限;(2)年龄0～15岁,性别、种族和教育程度不限，起病即来就诊;(3)符合HSP诊断[5]，中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的HSPN诊断与治疗(草案)[6];(4)干预措施为HSP、HSPN常见药物治疗。
　　1.2 检索策略 (1)检索文献时间:19630101/20060601;(2)检索文献库：Pubmed(196301/200606),OVID数据库(199301/200606),Springer数据库(199401/200606),中国期刊全文数据库(199401/200606)。手工检索有关会议资料和学位论文直接与作者联系或通过中国医学科学院图书馆文献服务部索取文献;(3)检索词以过敏性紫癜(HenochSchonlein purpura,HSP),紫癜性肾炎(anaphylactoid purpura),紫癜肾炎(HenochSchonlein purpura nephritis，HSPN)，糖皮质激素(glucocorticoid，steroid)，泼尼松(prednisone)，甲泼尼龙(methyp redonisolone)，地塞米松(dexamethasone)，氯雷他定(loratadine)，雷尼替丁(ranitidine)，西咪替丁(cimetidine)，尿激酶(urokinase)，卡托普利(captopril)，贝那普利(benazepril)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)，雷公藤多苷(tripterysium glycosides)，环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)，丙种球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)，并组合成不同的检索式，在缺省字段内检索。
　　1.3 资料分析方法 采用系统评价方式进行分析，对于不能合并和me[x]ta分析的单个研究结果进行分别描述。
　　2 结果与评价
　　2.1 文献检索情况 共检索有关HSP药物治疗中外文献共927篇(包括含两种以上药物的重复文献)，通过阅读标题、摘要或全文，排除重复文献，鉴定出符合纳入标准的文献共52篇，均获取全文。纳入文献中仅6篇为外文文献;余46篇为中文，但所有文献均仅提到随机分配，未描述随机分配的具体方法、隐藏随机分配的方案及其具体方法，仅1例提到使用完全一致的安慰剂，大部分文献有随访，但对退出或失访以及其处理方式未具体交代，故按Jadad量表的质量标准均为低质量研究。
　　2.2 8类药物的循证结果评价

　　2.2.1 抗过敏药物
　　2.2.1.1 结果 共6篇满足全部纳入标准。6篇文献报道将478例HSP患者分配到接受抗过敏治疗与对照治疗。平均每一试验的样本量为79.6例患者,6篇试验中HSP的诊断标准均较明确。1篇采用3种方案对比观察[7]，1篇试验组与对照组同时应用雷尼替丁辅助治疗[8]，1篇试验组与对照组同时应用泼尼松辅助治疗[9]，1篇报道了不良反应的发生情况[10]，1篇描述了随访的情况[7]。纳入的6项研究中，有5项研究[7，8,1012]结果显示，抗过敏药有效。其中，金皎等[9]的研究氯雷他定干预治疗优于未用者;胡运新[10]的研究克敏能干预疗效高于甲氰咪胍;李献珍等[12]的研究抗过敏药优于糖皮质激素与丹参注射液联合用药;王洁华等[8]、饶小英等[11]两组研究，抗过敏药与糖皮质激素疗效的差异无统计学意义。1项研究抗过敏药疗效低于普鲁卡因[9]，1项研究抗过敏药疗效低于中药抗敏小癜汤[7]。
　　2.2.1.2 评价 应用抗过敏药干预者疗效明显优于未用者，应用抗过敏药干预者疗效明显优于甲氰咪胍干预者，应用抗过敏药干预者疗效明显优于糖皮质激素干预者或与糖皮质激素干预者差异无统计学意义。抗过敏药作为基础治疗的主要药物，在HSP治疗中起重要作用。6项研究虽然治疗方案不完全一致，但都体现了抗过敏药的作用。但因考虑到方案合并在一起研究缺乏合理性，故对抗过敏性药物的治疗未进行合并分析，目前尚需方案完全一致的随机对照试验来进一步评价抗过敏药对HSP的疗效。
　　2.2.2 H2受体拮抗剂
　　2.2.2.1 结果 检索158篇中外文献，9篇中文文献符合纳入标准，均为病例随机对照研究，无多中心协作研究及双盲研究。观察组采用H2受体拮抗剂、对照组采用激素等治疗的文献抽取作为一个亚组，共有文献7篇。其中，观察组采用雷尼替丁的文献仅1篇[13]，观察组采用西咪替丁的文献共6篇[1419]。将观察组除了添加H2受体拮抗剂外，余治疗同对照组的文献抽取作为一个亚组，共有文献2篇[20，21]，但文献[21]中有数据错误，故该亚组不进行分析。在符合纳入标准的7篇随机对照试验中，共11例出现消化道反应，临床表现为口苦、腹胀;1例转氨酶升高;未见其他不良反应。
　　2.2.2.2 评价 H2受体拮抗剂治疗HSP与采用包括激素在内的综合治疗相比，可显著提高治疗的有效率，未见明显的毒副反应，但缺乏长期的随访资料，其远期效应仍需要大量的临床资料来进一步证实。
　　2.2.3 抗凝药物

　　2.2.3.1 结果 共检出相关文献119篇(包括综述7篇)。仅有1篇文章符合纳入标准[22]。在这篇文献中，共有37例HSPN患儿纳入研究，按照ISKD标准，患者病理分级都在Ⅳb级以上。A组20例接受甲基强的松龙和尿激酶冲击疗法，B组17例接受甲基强的松龙和尿激酶冲击疗法，同时加用CTX。治疗后观察患儿血尿、蛋白尿、肾病理、血清白蛋白、肌酐和血压的变化。治疗后随访6个月。从第2个月开始，与A组患者相比，B组患者尿蛋白排泄量明显减少，血尿的发生率明显下降，但是血尿素氮、血清白蛋白、血清肌酐和平均血压在两组之间无显著性变化。6个月后，A组中有8例患者达到临床恢复，8例仍然有轻微的尿检异常，4例表现为持续性肾病。B组中13例患者达到临床恢复，4例表现为轻微的尿检异常，未发现有持续性肾病的病例。
　　2.2.3.2评价 甲基强的松龙、尿激酶和环磷酰胺三联疗法对于重型HSPN有更好的疗效，联合抗凝治疗措施有助于缓解重型HSPN患儿的病情，改善患儿的预后。但仍需大量的临床资料来进一步证实。
　　2.2.4 血管紧张素转换酶抑制剂(aniotension converting enzyme innhibitors,ACEI)

　　2.2.4.1 结果 查阅112篇文献，其中8篇为ACEI类药物治疗HSP的文献，1篇为外文，其余7篇为中文。2篇符合纳入标准，均有随访。两个纳入试验均来自中国[23,24]，为随机、对照、非盲法试验，但都只是简单叙述为随机试验。一个试验叙述了失访，但未提及原因，另一个试验80例患儿无一例失访(可靠性有待考证);两个试验均未提及依从性。两个纳入试验的观察组分别在激素或雷公藤等综合治疗的基础上加用卡托普利或贝那普利等ACEI类药物口服，疗程均为12周，观察组治愈率明显优于对照组，提示加用ACEI类药物有助于HSP的治疗。编号为4的试验因为研究对象不同，为激素耐药HSPN(肾病型)，未纳入研究。但是本研究观察组治愈率为75%，对照组为50%，提示加用贝那普利治疗激素耐药HSPN有效。其中一个试验未发现明显不良反应，另一试验有2例出现干咳、1例恶心、1例一过性面色发红等较轻不良反应，提示临床应用ACEI类药物佐治HSPN安全。
　　2.2.4.2 评价 临床应用ACEI类药物如卡托普利、贝那普利佐治HSPN安全、有效，但目前仍缺乏样本数量较大，有安慰剂对照的材料报道。
　　2.2.5 糖皮质激素
　　2.2.5.1 结果 共检索出相关文献181篇，外文114篇，中文67篇，有5篇符合纳入标准[2529]，均为随机对照试验，总样本量为411例患儿。Buchanec等[25]对33例患儿进行了随机对照研究，发现23例强的松治疗者只有4.3%出现肾损，10例对照者有50%出现肾损，并主张肾脏症状出现前即应用激素可防肾损。Mollica等[26]对168例患儿进行的一项前瞻随机对照研究,随访2～3年发现急性期后2～6周，84例激素治疗患儿中无一例出现肾脏疾病，而对照组84例有10例出现，有2例分别在第2和第6年出现肾损。Saulsbury[27]回顾分析50例患者，20例急性期应用皮质激素治疗，30例从未接受任何治疗，前一组患者中有4例出现晚发肾炎，后一组患者有6例出现，证明早期应用激素治疗无效。Huber等[28]于2004年发表关于皮质激素的一项随机安慰剂对照研究，40例HSP患儿，起病即用药，21例口服强的松;安慰剂组服用与强的松外形相同的安慰剂，以Fisher判别分析一年内肾损及胃肠道并发症的发病率，发现肾损及胃肠道并发症的发病率差异无统计学意义,认为早期应用激素并不能预防HSPN，但该研究的局限在于样本例数少。
　　2.2.5.2 评价 本系统评价支持早期应用糖皮质激素预防小儿HSPN的发生，泼尼松剂量为1～2 mg/(kg·d)，第2周开始减量，疗程2周左右。近年来，对HSP/HSPN发病机制研究愈加深入，早期使用短期激素患者所负担产生副反应的风险似乎可以忽略，因为若发生HSPN可能需用较长时间使用免疫抑制剂，患者所需承受的副反应与医疗成本可能会更大。
　　2.2.6 MMF

　　2.2.6.1 结果 未发现关于MMF治疗HSPN疗效的随机对照试验或多中心试验，国内的报道仅限于临床研究或经验交流。Filler等[30]提到用MMF成功治疗了1例重症非典型HSPN患儿，其治疗的剂量为900 mg/(m2·d)，约25 mg/(kg·d)，每日2次口服，无严重副反应发生。国内治疗的剂量多采用20～30 mg/(kg·d),分2～3次口服，大剂量1.0 g/d，治疗疗程≥6个月，随访4～40个月，发现对降低蛋白尿有一定的作用。治疗中常见的副反应有消化道反应、白细胞下降，感染给予对症治疗后不影响继续用药。尚无证据证明在治疗中有严重副反应的发生。
　　2.2.6.2 评价 目前MMF主要用于激素足量治疗和(或)CTX冲击治疗后尿蛋白仍未转阴者，或病理类型较重的HSPN，如新月体形成和局灶袢坏死。总之，MMF治疗儿童HSPN的疗效尚缺乏多中心、大样本的随机对照试验指导临床。
　　2.2.7 CTX

　　2.2.7.1 结果 共检索出相关文献34篇，其中外文10篇，中文24篇。共有随机对照试验9篇，其中外文1篇，中文8篇。有5篇符合纳入标准[4044]，纳入文献均仅提到随机分配，其中3篇文献提到随访。符合纳入标准的5篇文献共计210例患者，均为HSPN伴有大量蛋白尿的患儿，其中观察组102例，对照组108例。所有文献均未用安慰剂对照。me[x]ta分析应用随机效应模型进行分析，结果显示P=0.02<0.05，因此认为纳入分析的各研究同质性较差。对于有利事件来说，说明观察组疗效较好，差异有统计学意义。
　　观察组中共有27例(26.4%)出现不同程度的副反应，其中16例出现不同程度的恶心、呕吐、纳差、上腹部不适等胃肠道反应;1例出血性膀胱炎;1例肝功能异常;以上均在用药当日或次日出现，未特殊治疗能够自行缓解。6例反复呼吸道感染发生在冲击治疗后1周左右，经抗感染和应用丙种球蛋白后好转;1例一过性白细胞减少延长冲击时间间隔后继续治疗;2例脱发治疗结束后逐渐好转。
　　2.2.7.2 评价 CTX冲击治疗是临床表现为肾病综合征的HSPN较好的治疗方案。CTX与激素联合应用较单独使用激素治疗疗效可靠，可提高临床缓解率。治疗中只要严格掌握剂量，注意水化及碱化尿液就可防止出血性膀胱炎的发生。慢性毒副反应主要为轻度脱发、血小板和白细胞减少、肝功能损害，故在每次冲击前应严密监测血常规、肝功能等生化指标，以及时发现CTX的毒副反应。一般认为性腺的抑制作用与CTX的累计总量有关，当累积总量<300 mg/kg时较安全。目前的资料提示CTX是治疗HSPN有效的、较为安全的细胞毒性药物，但因纳入研究的方法质量学较低，且同质性较差，故期待更多高质量的RCT试验，更新和补充新的信息，使系统评价更完善。
　　2.2.8 雷公藤多苷
　　2.2.8.1 结果 初检106篇文献，未见外文文献。符合纳入标准的随机对照试验9篇[3139]，均仅提到随机分配，其中8篇文献提到随访，随访1年的有5篇，随访3周、3个月及12周的各1篇，1篇未随访。共计464例患者，其中观察组245例，对照组219例。所有文献均未发现空白对照和安慰剂对照。雷公藤多苷剂量为1.0～2.0 mg/(kg·d)。
　　雷公藤多苷副反应主要表现为食欲不振，恶心，呕吐，肝及肾、心肌损害，白细胞及血小板减少，月经紊乱及精子活力降低,精子数减少等;偶见胃肠道反应及白细胞下降;另见月经延迟及月经减少个各1例，但停药后即可恢复正常;无一例因严重不良反应而停药。
　　2.2.8.2 评价 雷公藤多苷为主的中药治疗HSPN可明显改善患儿的临床症状，减轻蛋白尿及血尿水平，提高治疗有效率及降低复发率。雷公藤多苷副反应较激素少而轻，对肾功能不全者尤为适用。但亦应注意临床试验有限，治疗时间和随访不够以及对副反应的报道不充分等问题，因此，尚待进一步观察研究;其临床试验的方法学质量有待提高和完善。雷公藤用于治疗HSPN其确切疗效有待严格设计的多中心、大样本随机双盲临床对照试验和高质量的系统评价证实。
　　2.2.9 IVIG

　　2.2.9.1 结果 共检索出相关文献44篇，外文15篇，中文29篇，经筛选后17篇为随机对照试验，均为中文文献，有11篇符合纳入标准[4555]，其中2篇文献提到随访[45,47]，所有文献均未用安慰剂对照。将观察组除了添加IVIG外，余治疗同对照组的文献抽出作为一个组，共有文献7篇[4955];据疗效评价的方法不同又可分为两个亚组;将观察组采用IVIG、对照组采用激素治疗的文献抽出作为一个组，共有文献4篇。me[x]ta固定效应模型分析结果提示加用静脉IVIG能够提高小儿HSP的显效率;在治疗HSP的皮疹方面，IVIG优于激素;IVIG和激素治疗HSP的关节症状无明显差异;IVIG对控制HSP的消化道症状略优于激素。另外Rostoker[56]对3例HSP伴持续蛋白尿患儿进行了一次开放性的前瞻性实验，给予9个月的多价球蛋白治疗，发现3例对丙种球蛋白均能很好的耐受，能明显减轻尿蛋白，第二次肾活检发现能改善肾脏病理，并未出现肾毒性、免疫方面等的副反应。近来，应用IVIG后肾脏的并发症越来越重视。尽管其副反应的发生率尚未确定，但IVIG后发生急性肾功能衰竭的病例报道越来越多见。FDA曾公布了88个IVIG后肾毒性的病例资料，其中有61%的病例出现了急性肾衰竭，56%出现糖尿病，20%之前有肾功能损害;组织学检查发现这些病例近曲小管出现空泡变，与大剂量静脉应用蔗糖的病例相似，更主要的是，FDA报道的这些患者有90%应用过含有蔗糖的IVIG，只有极少数病例是用过含有麦芽糖或葡萄糖的IVIG。急性肾衰发生的时间多在IVIG后的1～10 d，3～8 d(平均为5 d)，血肌酐达高峰，肾功能衰竭的持续时间3～45 d。但85%的病例是可逆的，其肌酐可恢复到正常水平[57]。IVIG的早期副反应有头痛、脸红、肌痛、乏力、恶心等，晚期反应罕见，有急性肾功能衰竭、无菌性脑膜炎、血栓形成、嗜中性粒细胞减少等。但都缺乏对照研究的资料，建议低浓度、缓慢注射[58]。
　　2.2.9.2 评价 加用IVIG治疗HSPN较激素更有助于改善皮疹和消化道症状，对于减轻HSP的肾脏损害，保护肾功能有一定作用，且无类似激素的副反应;IVIG对肾脏是一把双刃剑，IVIG严重的、罕见的并发症为肾脏毒性，可引起急性肾衰竭，主要与其稳定剂蔗糖引起高渗性肾脏损害有关，而原有肾脏疾病、血容量的丢失及老年均为危险因子。故目前对于IVIG的应用还有一定的争议，需要更进一步的高质量的RCT试验来佐证。
　　3 讨论

　　对于HSPN的治疗，目前临床上治疗方案有很多，如抗过敏药物、H2受体拮抗剂、ACEI类药物、激素、免疫抑制剂、抗凝剂、大剂量丙种蛋白等，但需要遵循个体化原则，且要重视临床分型及病理类型，从而选择适当的治疗方案，且应及时治疗，减少终末肾脏病的发生。基于已有的随机对照试验和系统回顾分析，目前尚无的统一方案治疗HSPN。根据以上系统评价和笔者多年的治疗经验，对HSPN的治疗有如下建议：(1)HSPN的治疗要根据患儿的临床表现和病理分型个体化治疗：抗过敏药物、H2受体拮抗剂、ACEI类药物以及潘生丁可以作为HSPN的基础用药，对于控制皮疹、关节痛、腹痛等症状有一定疗效，且无明显毒副反应;对于持续皮疹、严重腹痛和皮疹复发的患儿可以早期应用糖皮质激素预防和减轻肾脏损害，剂量为强的松1～2 mg/(kg·d)，第2周开始减量，疗程2周左右;同时可加用IVIG量可选用200～400 mg/(kg·d)，连用5 d，但应密切注意有无可能的肾脏毒性;对临床表现为孤立性血尿或蛋白尿者应尽早争取肾脏病理检查，如病理分型为Ⅰ级，可暂不予其他特殊治疗，继续随诊;如肾脏病理分型为Ⅱ级以上或临床表现为急性肾炎型，可加用雷公藤多苷改善患儿的临床症状，减轻蛋白尿及血尿水平，剂量为1 mg/(kg·d)，疗程3个月;对长期持续蛋白尿，或临床表现为肾病综合征者应加用激素治疗，强的松1～2 mg/(kg·d)，4～8周后减量;对于激素足量治疗4～8周无明显缓解的肾病综合征型患儿，或病理类型在Ⅲb以上者，可以在激素基础上加用CTX冲击治疗，剂量8～12 mg/(kg·d)，连续2 d，每半月1次，共用6～8次，以提高临床缓解率;如CTX冲击治疗后尿蛋白仍未转阴或是CTX副反应较大，可以改用MMF口服治疗，剂量为20～30 mg/(kg·d)，2～3次口服，治疗疗程≥6个月;对于临床表现为急进性肾炎或是病理改变为Ⅳ级以上的重型HSPN患儿，应予积极治疗，采用甲基强的松龙、CTX和抗凝药物三联疗法，抗凝药物可选用肝素或尿激酶，甲基泼尼松龙剂量15～30 mg/(kg·d)(大量1 g/d)，连用3 d为1个疗程，必要时隔1～2周再用1～2个疗程，疗程之间以泼尼松2 mg/kg，隔日顿服，以后逐渐减量。(2)药物治疗的同时要注意休息、饮食和避免接触可能的过敏原。治疗过程中要监测患儿的症状及生化指标，警惕药物毒副反应的产生，必要时减量、停用或者更换药物。
　　本研究全面检索现有文献，但纳入的文献整体方法质量学不高，故结论的可靠性仍有待于进一步证实。呼吁各临床中心联合进行大样本、高质量的RCT试验，且应定期收集新的原始研究材料，及时更新和补充新的信息，使系统评价更完善。