医疗器械临床试验主要内容----医疗器械临床试验的统计分析

        当临床试验到达统计分析阶段时，除非在试验中发生了出乎预料的偏倚，否则应该预先在 研究方案中把统讣分析方法确定下来。大多数情况下，在试验实施过程中引入的任何大的偏倚，都无法通过统计分析的调整过程对其进行满意的调整。 
        临床试验中数据分析所采用的统计分析方法应是传统的、经典的统计分析方法，统汁分析 软件应是国内外的、经过国内外权威机构认证的、可再现全部编程过程的统计分析软件，如SAS0等。

        （一）统计分析计划书
        统计分析计划书由生物统计学家起草，并与主要研究者商定，其内容比试验方案中所规定的统计分析更为详细。 统计分析计划书上应列出研究背景、研究目的、统计分析集的选择、主要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等•并按预期的统计分析结果列出宅白的统讣分析表备用。 统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表完成之后。在临床试验实施过程中，可 以进行修改、补充和完善。在盲态审核时（如适用）可再次进行修改完善。但是在次揭盲 之前必须以文件形式予以确认，此后不能再变动；
        (二）数据合并与转换

        由于临床试验法规（5号令）要求，临床试验必须同时在两家或两家以上医院进行（多中心临床试验），因此，研究结束统计分析时，申办者除了出具每家医院的临床试验结果外，还应出 其所有参加医院的总的临床试验结果报告。因此，必须将各个研究中心的数据进行合并，以便 研究者撰写临床试验总报告。 
        数据合并前必须确认所有研究中心的临床操作过程都是按照研究方案中所描述的方式进行的，以及检查各个诊断因素之间是否均衡。有时，某个研究中心得到的数据会显著偏离其他巾心的数据。申办者必须调查由研究中心造成的所有相关结果，并向审评单位报告这些情况， 以决定为什么该研究中心会出现不同的结果。 数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公 认常用的。
        一些特定变量的常用变换方法已在莱些特定的临床领域得到成功地应用。 统计分析之前对关键变量是否要进行变换，好根据以前的研究中类似资料的性质，在试 验|殳计时就作出决定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其原理徭住试验方案巾|兑明。

        (三)统计分析人群（数据集)
        用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在尚忿审核时确认每位受试 者所属的分析集。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：①使偏倚达到小}②控制I类错误的增加。 应按照意向性分析(intention to treat，ITT)的基本原则，主要疗效评价指标的统计分析 应包括所有随机的受试者。
        但是，在实际操作中往往很难做到，因此，常采用全分析集进行分析。全分析集(full analysis set，FAS)是指尽可能接近按意向性分析原则的理想的受试者集。 政数据集是由所有随机的受试者中，眦小的和合理的方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要疗效指标发生缺失时的估计，可利用接近的一次观察值进行结转 (last observation carry forward，LOCF)}对缺失数据进行截转还存在很多方法．截转时应选 择对结果相对保守的方法，必要时需提供采用不同结转有法的灵敏性分析结果。 受试者的“符合方案集”(per protocol，PP)，亦称为“可评价病例”样本。E是全分析集的一个子集，这些受试者应完成全部试验，并且其主要疗效评价指标没有严重违背研究方案。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在统计分析报告和临床试验报告中写明。 
        在确证性试验中，对器械进行有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信度。当不一致时，应对其差异进行细致的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总有效性会产生疑问。
         全分析集分析法所得到的疗效评价是保守的估计，但更能反映以后临床实践中的真实情况。应用符合方案集可以显示试验器械按规定的方案使用的效果。但可能高估以后临床实践中的疗效。对于优效性研究更倾向参考全分析集的结果，而列于非劣效或等效研究，则更倾向参考符合方案集的结果。 对安全性评价的数据集选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少有一次安全P土评价的所有受试者。

        （四）具体分析方法 
        统计分析应建市在正确、完整的数据基础上，采用的统计模型应根据研究目的、试验方案 和观察指标选择，一般可概括为以下几个方面。

        1.临床试验基本情况描述在临床统计报告的开始，通常用语言或表格剥受试者的参与情况做出总结。包括各研究组别人选的受试者数、仝分析集(FAS)对应的受试者例数及占总 人选人数的百分比、符合方案集(PPS)对应的受试者例数及百分比、、安全集(ss)对应的受试 者数及百分比；整个试验过程巾，因违背研究方案而被剔除、或者没能完成研究中途失访的受 试者，也应分别描述其例数及百分比，并且列明剔除或失访的具体原凶。 2基线分析不论临床试验是否采用随机的方法，基线观测值均应基于治疗前所有患者 的值。 
        基线数据的评价有助于标识治疗组问必须均衡的罔素，如病人目前的病情、伴随用药、治疗、年龄、性别、社会经济状况、既往病史以及其他可能影响主要终点的因素。对基线数据的评价允许选择及采用使潜在偏倚小化的方法。例如，对那些已知会影响主要终点的因素，呵在分配治疗时采用分层或均衡分配的方法。 如果在临床试验过程中发现影响主要终点的因素在两组间不均衡，则在数据分析过程中就应该使用调整或标化的方法来使备组间的不均衡达到小。目前国际上较流行采用倾向性 评分(propensity score)方法进行调整。 描述参加试验者的人口统计学资料（如性别、年龄等）及伴随疾病等，同时，做组间均衡性 检验（如为平行组设计）。

        3.期中分析是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效陀和安全性所做的分析。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产牛影响，因此，一个临床 试验的期中分析次数应严格控制。同时，任何设计不良的期中分析都可能使研究结果有误，所得结论缺乏可靠性，因此应避免设计不良的期中分析。如进行了计划外的期中分析，在研究报告巾应解释其必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。后，期中分 昕应考虑l型误差膨胀的问题。

        4.验证假设在开始个详细的统计分析之前，有必要对预计的统计分析中使用的假设 进行验证。这些假设包括用于假设检验或估计的概率分布的主要特征；诊断因素在各中心及各组间分布的相似性；咀及骑证变量间可疑的关联（相关或不相关）。 对统升检验中要用到的分布和方差假设进行验证是非常重要的。只有当所有假设被验证时，此种统计检验才能被应用。例如，假如假设服从正态（高斯）分布，那么应对数据用适当的 统计方法进行检验，以保证数据没有显著地偏离正态分布。如果数据显著地偏离了正态分布，那么就要使用其他的更合适的检验方法，比如非参数方法（自由分布）。 评价各因素在各研究中心以及各对照组间是否平衡也是非常必要的。
        任何观测到的不平 暂都必须进行校正，以保证终进行比较的样本组间具有可比性。如果需要调整的变量数不多，并且要调整的变量与困变量高度相关，那么协方差分析将是一种非常有效的调整工具。但是，如果需要捌整的变量数很多，要想把所有的变量都调整得很好，将是一件很困难的事情。 出此，应该非常严谨地设计和实施临床试验，周为希尔( Hill，1967)说过：“如果考虑不周详，怀着各种侥幸心理开始试验，寄希望于终的统计分析可以解决各种问题，这种做法必将导致灾难性的后果。” 如果统计分析时假没变量是独立的但实际上变量间是相关的或不独立的，则可导致假设检验的重大错误。 
        5.参数估计、置信区间估计与假设检验参数估计、置信区司估计和假设检验是对主要 指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。基本上，所有的比较分析都要进行假设检验。统计分析报告巾应明确地陈述要检验的假设、待估计的处理效应、选择的统计检验方法 以及所涉及的统计模型等。处理效应的估计应同时给出可信区问，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验．应说明理由。 
        在某些情况下，可应用可行的（历史）数据对疾病的进展或其他特征建立数学模型。临床 试验中收集的数据可以被用来验证模型，即通过将模型中的设定特征与调查中得到的结果进 行比较来验证。这种类型的比较可用来构成模型特征的假设检验。
6.协变量分析除器械本身的作用以外，常常还有其他些因素可影响器械的有效性评价，如受试者的基线情况、不同研究中心之间的差异（中心效应）等。这些因素在统计学上可作为协变量处理。在试验前应深思熟虑她识别可能对主要疗效指标有重要影响的协变量及如何 进行分析以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变世不均衡所产生的影响。 
        在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。因此对主要指标的分析如果用一个考虑到中心间差异的统计模型来研究处理的主效应时，不应包含中心与处理的交互作用项。如中心间处理效应是非齐性 的，则处理效应的解释是复杂的。
7.疗效评价对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段是进行参数估 计、可信区间和假设检验。基本上，所有的比较分析都要进行假设检验。统计分析报告中应明确地陈述要检验的假设、待估计的处理效应、选择的统计检验方法以及所涉及的统计模型等。 处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单 侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。 非劣效试验应该使用待估计参数的点估计及其95%可信区间来评价。 除器械本身的作用以外，常常还有其他一些因索可影响器械的有效陛评价，如受试者的基 线情况、不同研究中心之间的差异（中心效应）等。这些因素在统计学上可作为协变垡处理。 
        一般来说，对于连续型主要疗效评价指标c如冠脉支架手术中的晚期管腔丢失等），常使用调整 中心和基线效应的坼方差分析；剥于离散型主要疗效评价指标（如成功、失败等），常使用多元 Logistic回归分析方法，此时，中心和基线效应作为协变量放在模型中进行调整。也可使用 CMH X2的方法进行调整。对于生存分析资料，还可以使用Cox比例风险回归模型进行调整。 
        在某些医疗器械临床试验中，有时由于伦理原因或可行性原因，很难实行随机驭盲临床试 验，因此可能会碰到基线不均衡的研究，此时可使用目前国外流行的倾向性得分法( propensityscore，PS)进行调整。 因此，在试验前应深思热虑地识别可能对主要疗效指标有重要影响的洳变量及如何进行 分析以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。
8.安垒性评价临床试验中，安全性评价是非常重要的一个方面。在临床试验的早期 （如适用），这一评价主要是探索性的，且只对不良反应明显的表现敏感，在后期，器械的安全性 评价一般通过较大的样本来更加全而的了解。后期的对照试验，是一个重要的以无偏的方式探索任何新的、潜在的器械不是反应的方法。 为了说明在安全性方面与其他器械比较的优效性或等效性，可设计某些试验，这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性评价的要求是相同的。 器械安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。
        对于试验时间较长、有较大的退出治疗比铡或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价 器械安全性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、器械使用方法、受试者类型以及试验的持续时问等。而构成安全性评价的资料则主要来源于临床不良事件、实验室检查（包括临床化学、血液学）及生命指征等。 从受试者中收集的安全性变量应尽可能全面，包括受斌者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归及是否认为与试验器械有关等。 所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。所有 的不良事件均需报告，无论是否认为与试验器械有关。
        在评价中，研究人群的所有可用资料均需说明。实验室应提供检查指标的度量草位以及参考值范围等。 在大多数的临床试验中，对安全性的评价常采用描述性统计分析方法进行。

        （五）统计分析报告

        为了给主要研究者撰写临床试验总结报告提供素材，在统计分析结束后，生物统计学专业 人员应写出统计分析报告。 统计分析报告由文字、统计图和统计表格组成，一般包括如下内容：临床试验的目的、研究 设计、随机方法、对照组的选择、是否双盲、主要（次要）疗效评价指标的定义、统计分析数据集的定义等。其次对统计分析报告中涉及的统计模型，应准确而完整地予以描述，如选用的统计 分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。如果统计分析过程中进行了数据转换，应同时提供选择数据转换的基本原理。
        统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述。后，按照统计分析计划书设计的统计分析表格详 细描述统计分析结果。 对器械进行有效性评价时，应给出每个观察时间点的描述性统计分析结果。列出检验统计量、P值。例如，两个样本的￡检验的结果中应包括每个样本的数量、均值、标准差、中位数， 小值、大值、两样本比较的f值和尸值。用方差分析进行主要指标有效性分析时，至少应包括各中心的均值和标准差，考虑各种治疗嚣械、各中心和基线值的协方差分析表。
        对于交叉 设计资料的分析，应包括治疗器械顺序资料、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、 每个阶段中的脱落情况、还有用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。器械 的安全性评价，主要以描述性统计分析为主，包括使用器械情况（使用器械持续时间等）、不良 事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等）；实验室检验结果在试验前后的变化情况；发生的异常改变及其与试验用器械 的关系及随访结果等。 
        总之，统计分析报告是非常重要的，是主要研究者撰写临床试验总结报告的基础，也是器械上市报批审砰的基础。