类风湿关节炎肺间质病变诊治进展

         类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,发病率约为1%}}},男女比例为1:3.临床表现为关节慢性侵蚀性炎症,50%的RA患者还可以累及皮肤、眼、心脏、肺、肾、神经系统等,出现关节外症状〔zw0在RA的死亡原因中,肺部受累所占比例高达10%}20%}3'.肺部受累尤以肺间质病变(ILD)常见,严重影响RA患者的预后.ILD是一组累及肺间质的炎症性疾病,ILD除了累及肺间质,还可以累及肺泡壁、小气道和微血管等.由于研究方法和研究人群不同,在RA患者中ILD的发病率约为4%一68%.类风湿关节炎肺间质病变(RA-ILD)的诊断主要依靠临床表现、肺功能和高分辨CT(HRCT),必要时可行肺活检明确诊断.目前,临床上缺乏治疗RA-ILD的有效方法,治疗效果欠佳.我们对RA-ILD的诊治进展进行综述.
         一、RA-ILD发病机制、病理与临床表现
         1.发病机制:RA-ILD的发病机制尚不明确,可能与遗传易感性、免疫、环境和药物等因素有关.近期,日本学者对450例RA患者的HLA-DRB1,DQB1和DPB1进行分析,结果发现存在HLA-DRB1共享表位时患ILD的风险降低[s.这提示RA-ILD可能与某些易感基因相关.Jian等["}研究发现,当血清中出现转化生长因子一a}cTGF-a,>、肿瘤坏死因子一a(TNF-a),胰岛素样生长因子一1(IGF-1)、血小板衍生生长因子-AB(PDGF-AB)水平增高时,RA-ILD的临床表现、HRCT和肺功能降低更严重.另有研究发现,单核细胞趋化蛋白一1参与了RA的发病过程,且对促进肺纤维化发挥了重要作用.这些研究表明多种细胞因子在RA-ILD的发病过程中发挥着不容忽视的作用.此外,环境因素也参与了RA-ILD的发病过程,其中关于吸烟对RA-ILD的影响研究较多,吸烟被认为是RA患者发生ILD的危险因素之一,与RA-ILD的发病过程相关[s7.某些药物也可导致ILD,如甲氨蝶吟、青霉胺、来氟米特等.
         2.组织病理学表现:RA-ILD的组织病理学表现不具有特异性,仅从组织病理学上不能与其他形式的肺间质病变相鉴别.结缔组织疾病相关的肺间质病变(CTDs-ILD)可以出现多种类型的组织病理学改变,但RA-ILD的组织病理学类型较其他CTDs-ILD存在更多变化.RA-ILD可出现任意一种特发性间质性肺炎(IIP)的组织病理学表现类型.2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合制定了特发性间质性肺炎的分类:特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP),非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)、淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)、呼吸性细支气管炎间质性肺疾病(RB-ILD)、弥漫性肺泡损害(DAD)和脱屑性间质性肺炎(DIP).特发性肺纤维化的组织病理学类型表现为普通型间质性肺炎,因此在分类标准中两者归为一类.在大部分CTDs-ILD中,组织病理学类型以非特异性间质性肺炎为主.但是,RA患者以普通型间质性肺炎为主,研究表明,普通型间质性肺炎在RA-ILD中常见,所占比例约为56%,其次是非特异性间质性肺炎(33%)和机化性肺炎(11%)}9}aRA-ILD的组织病理学类型与预后密切相关.
         3.临床表现:RA-ILD患者的临床表现无特异性,绝大多数患者是先诊断RA后出现ILD,但两者也可以同时出现,或者在诊断ILD后出现RA的症状.RA-ILD患者早期可仅表现为干咳而无其他症状,所以容易漏诊.随着病情进展,咳嗽加剧,并出现活动后甚至休息状态下呼吸困难.当RA-ILD病情快速进展、合并感染或服用某些致肺纤维化药物时,呼吸困难可呈进行性加重,如未采取有效治疗,终将出现呼吸衰竭,甚至死亡.大部分RA患者多因关节症状,限制了其日常活动,使得呼吸困难可能在ILD发展到晚期才被发现.RA-ILD患者肺部听诊可出现双下肺捻发音,但出现柞状指者较特发性肺纤维化患者少见.
         二、RA-ILD诊断
         1.肺功能检查:肺功能特别是一氧化碳弥散量(DLCO)是筛查RA-ILD敏感的指标.80%的RA患者可出现DLCO下降,5%一15%的患者可出现单纯的限制性通气功能障碍.DLCO对RA-ILD的诊断有较高的敏感性,但特异性并不是很高,因为合并肺气肿时可以损害血管床,同样影响DLCO.而且,25%.的RA患者可累及环构关节,虽然可能没有症状,但该病变不断发展可致关节硬化,导致声音嘶哑、疼痛、上气道阻塞等症状.RA疾病本身可导致DLCO的下降,单纯的肺气肿也可以使DLCO下降,但当RA患者的DLCO下降至70%预测值以下时,特别是在缺乏其他肺功能障碍的表现时,应怀疑RA-ILD的可能,需行HRCT明确诊断[ion02.HRCT;HRCT是用于评价肺部疾病的一种敏感且无创的检查方法,在RA-ILD的诊断中发挥着非常重要的作用.HRCT不仅有助于RA-ILD的诊断,而且能够进一步进行影像学分型,间接提示肺组织病理学表现类型00.有学者对17例患者行肺活检发现,CT表现可以反映相应的组织病理学类型,如双下肺网格影伴或不伴蜂窝影提示普通型间质性肺炎;磨玻璃影为主提示非特异性间质性肺炎;片状实变影提示机化性肺炎〔}z}.当前关于类风湿关节炎普通型间质性肺炎(RA-UIP)的研究以及既往关于特发性间质性肺炎的研究均发现,HRCT的影像学表现能特异性反映普通型间质性肺炎这种组织病理学类型.
大部分研究认为,RA-ILD的HRCT表现主要为网格影伴或不伴蜂窝影,与前面提到的组织病理学类型主要为普通型间质性肺炎相符.当HRCT提示组织病理学类型为普通型间质性肺炎时,此患者的预后较非普通型间质性肺炎患者差且对激素不敏感.CTDs-ILD患者的预后一直被认为较特发性肺纤维化好,但也有研究表明,RA-UIP的预后与特发性肺纤维化相当.
我国研究发现,78.82%的RA患者行HRCT时可发现肺部异常,终43.73%的患者诊断为RA-ILD,HRCT影像学表现以磨玻璃影为主,提示RA-ILD在不同种族中的组织病理学类型不同,预后也可能存在差异[s}.此外,HRCT的影像学表现可能还与病程长短有关.研究者推测RA-ILD的HRCT及组织病理学类型可能是一个动态变化的过程,早期呈现以磨玻璃影为主的非特异性间质性肺炎,随着疾病的进展演变成以网格影和蜂窝影为主的普通型间质性肺炎.
         3.支气管肺泡灌洗液检查:支气管肺泡灌洗液(BALF)检查并不是诊断RA-ILD的常规方法.在有临床表现的间质性肺炎患者可以发现BALF呈中性粒细胞肺泡炎改变,而在33%的胸片和肺功能正常的患者中也可发现淋巴细胞肺泡炎.因此,BALF对于诊断RA-ILD无特异性,其价值在于排除感染和肿瘤等,同时还可以发现灌洗液中是否存在异常增高的不常见的细胞类型,对以某些细胞增高为表现的疾病(如嗜酸性粒细胞增多症)起到鉴别诊断的作用.
         4.诊断思路:对于RA患者,特别是男性、吸烟、疾病活动且病程较长者,应注意其肺部受累表现,一旦出现慢性咳嗽、活动后呼吸困难,应立即行肺功能检查,若DLCO>70%预测值可定期复查肺功能.但当DLCO<70%时应行HRCT检查,通过影像学表现明确相应的组织病理类型后尽早治疗.对于影像学高度怀疑普通型间质性肺炎但无法明确诊断者,条件允许可行肺活检,明确组织病理学类型,以指导治疗和评估预后.HRCT检查正常的患者,需定期复查HRCT.诊断过程中还需排除感染及药物等引起的ILD.
         三、RA-ILD治疗
         RA-ILD的发病机制不明,现阶段缺乏有效的治疗方案,临床上对RA-ILD的治疗往往是经验性应用激素和免疫抑制剂.近期有研究发现,早期应用抗纤维化药物可以延缓疾病的进展,晚期RA-ILD患者往往预后不佳.因此,早期诊断、早期治疗对于改善患者预后尤为重要.RA-ILD治疗时机的选择需要综合考虑多方面因素,如患者年龄、疾病的严重程度、疾病进展的速度、是否有合并症等,当肺功能在1}3个月内显著恶化时,提示需要开始治疗,而轻度的肺功能障碍或肺部CT检查表现较轻者,可以密切观察.
         随着对RA-ILD组织病理学和影像学研究的不断深人,已将RA-ILD分为不同亚型,但是关于RA-ILD不同亚型治疗方案的研究甚少.当前主要还是参照特发性间质性肺炎亚型的治疗方案.免疫抑制剂(包括环磷酞胺、硫哩嗦吟、吗替麦考酚醋)可以和激素联用,也可单独用于激素无效的患者.临床上,对于HRCT或者组织病理学提示为普通型间质性肺炎/非特异性间质性肺炎的患者,常用的是口服激素,同时加用硫噢嗓吟或吗替麦考酚醋.当非特异性间质性肺炎/普通型间质性肺炎快速进展时可以考虑静脉应用环磷酞胺,但其有效性的证据还不充足.非特异性间质性肺炎对于激素和免疫抑制剂较普通型间质性肺炎敏感.
         机化性肺炎对激素的反应较好,可以使用大剂量激素治疗,激素的使用剂量可以参照特发性间质性肺炎的治疗剂量.弥漫性肺泡损害进展快且预后差,应静脉使用大剂量甲基强的松龙和(或)环磷酞胺.虽然机化性肺炎患者经过治疗病情可以得到改善,但是对于普通型间质性肺炎和非特异性间质性肺炎,治疗只能稳定病情,而不能起到改善病情的作用.病情严重或迅速进展的患者,及时使用大剂量激素(静脉甲基强的松龙)和(或)环磷酞胺非常重要.病情稳定后,静脉应用环磷酞胺6个月后可改为口服免疫抑制剂(如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤)代替.
         1.生物制剂
         (1)肿瘤坏死因子.(TNF-a)拮抗剂:早期研究认为,TNF-a拮抗剂可以用于治疗肺部存在纤维化的RA患者.Wang等[IS〕报道1例52岁RA-ILD女性患者,病程1年,在使用强的松、硫哩嘿吟、雷公藤治疗无效后应用依那西普,呼吸困难、咳嗽和肺功能均明显改善,HRCT显示中下肺野病灶减少.然而,近期很多研究发现,TNF-a拮抗剂不但可以加重原有的ILD,而且其本身可能会导致致死性ILD.因此,对于RA-ILD患者不使用.(2)利妥昔单抗:CD2o'B细胞可在RA-UIP和RA-NSIP患者的细支气管淋巴结聚集,而在特发性间质性肺炎患者中则不存在这种特点.10项应用利妥昔单抗治疗系统性硬化肺间质病变(SSc-ILD)的研究发现,利妥昔单抗治疗组肺功能明显改善,HRCT影像学表现稳定,而对照组肺功能恶化,HRCT影像学表现进展:20但也有部分自身免疫性疾病和淋巴瘤患者在接受利妥昔单抗治疗后出现了ILD]2'.22].当前仍缺乏利妥昔单抗治疗RA-ILD的研究.此前研究结果的差异可能与原发疾病以及组织病理类型的不同相关.
         2.内皮素受体拮抗剂:波生坦已经被证实能够治疗肺动脉高压.2008年King等发现波生坦可以改善特发性肺纤维化患者呼吸困难的症状,并且患者的生存时间有延长的趋势.但2011年的1项研究却发现,波生坦不能延缓特发性肺纤维化患者的恶化和死亡〔24;.关于波生坦治疗SSc-ILD的多项研究〔25-27]报道,虽然患者对波生坦有很好的耐受性,但不能延缓疾病的进展.
         3.N一乙酞半胧氨酸:N一乙酞半肤氨酸(NAC)是一种经典的化痰药物,近些年发现NAC具有较强的抗氧化和促肺表面活性物质生成的作用.2005年Demedts等研究发现,在应用激素和硫u}}嘿吟的同时加用大剂量NAC(口服,600mg,每日3次)可以延缓特发性肺纤维化患者肺活量和DLCO的下降.2008年英国胸科协会制定的特发性肺纤维化治疗指南也激素、硫哇嘿吟和NAC联合使用治疗特发性肺纤维化〔29].临床上许多风湿科医生已采用大剂量NAC治疗RA-ILD,但NAC对RA-ILD是否有益仍有待进一步临床研究证明.
         4.毗非尼酮:毗非尼酮是一种经基毗陡分子,兼有抗炎和抗生素的作用,是治疗特发性肺纤维化的新药,已经在日本批准上市.体外实验发现,毗非尼酮能抑制纤维化因子TGF-p,、血小板衍生生长因子(PDGF)等表达,使前胶原I和IQ表达下降,促进胶原降解.在动物实验中发现,早期使用毗非尼酮可使实验组肺纤维化程度减轻.有研究发现,毗非尼酮可以改善特发性肺纤维化患者的肺功能,并阻止特发性肺纤维化的进展〔37].虽然RA-ILD主要的组织病理学类型与特发性肺纤维化相同,同为普通型间质性肺炎,但其对药物的反应是否一致还不明确.
         5.激酶抑制剂:目前,出现了多种针对酪氨酸激酶的新型药物,可用于治疗CTDs}32].伊马替尼是一种新型非受体型酪氨酸激酶抑制剂,能抑制TGF-(3信号通路,此信号通路在纤维化中发挥重要作用.近报道,酪氨酸激酶抑制剂BIBF1120可用于治疗特发性肺纤维化.
RA-ILD患者预后差,确诊后中位生存时间仅为3年,早期临床表现缺乏特异性,容易延迟诊治或误诊.专科医师应提高对RA-ILD的警惕,发现RA患者出现可疑呼吸道症状时应该引起重视,行相关检查,早期诊断,早期治疗以改善预后.由于缺乏大规模临床研究,当前RA-ILD的治疗方案还局限于经验性应用激素和免疫抑制剂,生物制剂、抗纤维化药物、激酶抑制剂等新型药物治疗RA-ILD的疗效尚不肯定.深人研究RA-ILD的发病机制,寻求佳治疗方案仍是今后应重点关注的问题.
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