年轻患者急性发热应重视单核细胞增多症的鉴别诊断

         “发热是一组疑难病症，是内科医生一直面临的一个巨大挑战”、“及时发现发热的原因并给予正确的处理对内科 医生来说非常重要，但也非常困难”。急性发热的患者通 常首先选择在基层医院内科就诊，由于导致急性发热的病因多种多样，仅感染性病因就达数十种，所以针对不同病因的处理差别很大。因此，正确的初步鉴别诊断对于患者的正确处理、减少误诊漏诊误治非常重要。我们在临床实践中发现，在因急性发热来诊的患者中，许多患者有过辗转多家医院、几经多种经验性药物治疗的过程，而由于缺乏病原学证 据，常常因一时未能确诊，担心患有恶性肿瘤等导致焦虑，严重影响身心健康。在日常临床实践中我们发现，上述问题在 急性发热伴有“传染性单核细胞增多”患者的诊治过程中尤为突出，现就相关的几个常见问题，和大家分享我们的点滴体会。 
         一、什么是“传染性单核细胞增多” 外周血白细胞中的单个核细胞( mononuclear leukocytes)包括淋巴细胞( lymphocytes)和单核细胞(monocytes)：“传染性单核细胞增多”临床上通常是指由于感染性病因（病毒多见）导致的外周血单个核细胞比例异常增高的情况，实为一种临床化验异常发现，按照感染的病原体不同，又主要包括了以下两种情况：
         1．传染性单核细胞增多症( infectious mononucleosis． IM)：IM是EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)所导致的急性 或亚急性感染性疾病，常表现为急性发热、咽峡炎、淋巴结肿 大、肝脾大、外周血中单个核细胞及变异淋巴细胞增多：在 “传染性单核细胞增多”中占绝大多数（约90%）。 
         2．传染性单核细胞增多综合征( infectious mononucleosissyndrome)：也称为“单核细胞增多症样综合征”、“EBV阴性 单核细胞增多症”，临床表现和IM类似，由EBV以外的其他 病原体引起，如巨细胞病毒(CMV)、HIV、弓形虫感染等。在“传染性单核细胞增多”中约占10%。 
         二、临床如何识别“传染性单核细胞增多” 对于因急性发热而就诊的患者，临床医生接诊时会首先根据其临床表现、生命体征等排除紧急情况，如血流感染、中枢神经系统感染等，并立即给予相应处置（具体不在本文介绍）。此外需要注意以下情况，尽早发现其是否存在“传染 性单核细胞增多”。 
         1．病史询问、体格检查方面：除主诉发热外，患者通常还会主诉不同程度的咽痛、颈部淋巴结肿大、皮疹、纳差、乏力、头痛、咳嗽、畏光等，许多患者可能会自以为是“急性扁桃 体炎”等自行服用抗菌药物，但无效；服用非甾体消炎药 ( NSAIDs)暂时控制体温后则可感觉症状可以明显减轻，精 神、胃纳改善明显，但NSAIDs药效消失后症状反复。在体 检时通常发现患者常有咽峡炎、双侧颈部或全身多处淋巴结 肿大，可有肝肿大、脾肿大、躯干充血性皮疹、眼睑水肿等。 
         2．常规化验检查方面：血常规检查外周血WBC计数通 常增高，也可以正常或者减低，但其中淋巴细胞比例 ( Lymo-/o)增高，Lymo-/o>500-/0常常是发现“传染性单核细胞 增多”简单、关键的线索。有些经自动血液分析仪检测 血常规时还会发现相当比例的无法分类的白细胞，进一步外周血涂片镜检发现为变异淋巴细胞( atypical lymphocytes)。 其他常规生化检查常发现转氨酶增高、乳酸脱氢酶( LDH)增高。 
         三、发热伴“传染性单核细胞增多”主要应进行哪些鉴 别诊断？
         1．IM：IM是由EBV原发感染所导致的急性或亚急性感染性疾病，常通过唾液经过密切生活接触、接吻等传播，表现 为急性发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大、外周血中单个核细胞及变异淋巴细胞增多。 感染通常发生在儿童期，50%的儿童可以出现症状性 IM，除少数进展为EBV相关性噬血细胞综合征(EBV-associated hemophagocytic syndrome，EBV-AHS)、预后凶险、病死率高以外，常呈自限性，预后良好。随着年龄的增长，一方 面健康人群EBV血清阳性比例逐年上升提示其呈慢性潜伏 感染状态，EBV原发感染的易感人群在减少；但是，另一方面EBV原发感染导致的IM的临床表现通常更加显著，持续时间更长，原因可能与感染者年龄增长后，其原发感染EBV的 病毒量通常更多、EBV引发的细胞免疫功能更强有关。与此 同时，需要鉴别的疾病谱更广，加上非儿科专业的临床医生对IM的熟悉程度存在差异，早期迅速诊治IM面临挑战。 对于临床表现为发热、咽痛、淋巴结肿大、外周血Lym%增高的年轻患者均应考虑IM的可能，尤其伴有上颚黏膜出 血点、双侧颈后部或全身多处淋巴结肿大时，与急性化脓性 扁桃体炎单侧颌下淋巴结肿大明显不同。 外周血中变异淋巴细胞比例> 100-/0也具有诊断意义；另 外由于EBV原发感染B淋巴细胞后诱导其产生针对EBV抗原、马和羊红细胞抗原的循环抗体，后者称为嗜异性抗体 ( heterophile antibodies)，因此可以利用马或羊红细胞通过嗜 异凝集试验进行检测，也具有诊断意义。必要时也可通过检测抗EBV衣壳抗原IgM抗体(EBV-VCA-IgM)诊断。尽管多数IM患者血中EBV DNA检测阳性，但由于缺乏抗病毒治 疗有效的证据，在其他诊断依据明确的情况下，一般不主张进行核酸检测。 
         2．CMV感染：原发性CMV感染可以表现为“传染性单核细胞增多”，和IM相比，除肝脏炎症非常普遍、发热病程 相对较长以外，其他临床症状轻微，如咽峡炎少见或轻微、淋巴结肿大轻微、外周血Lymo-/o和变异淋巴细胞比例增高较IM幅度轻。确诊需要检测CMV特异性IgM抗体。多数患者预后良好。 
         3．HIV感染：原发性HIV感染，也称为急性HIV感染， 多经过性接触、血液传播，也可通过母婴垂直传播，多数患者 临床症状轻微，临床表现以发热为常见，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、淋巴结肿大及神经系统 症状，1-3周后自限。也可表现为传染性单核细胞增多综合征、急性脑膜脑炎、吉兰一巴雷综合征、皮肤黏膜溃疡等。 但相比IM，起病急、皮疹、腹泻及干咳多见、咽峡炎表现轻 微、渗出性咽峡炎少见．肝脾肿大少见、Lym%>500-/0者少、 变异淋巴细胞比例> 100-/0者少、肝酶增高少见。 从原发性HIV感染发生至血中能测出HIV抗体需要 3 -4周，此前感染者处于“窗口期”，虽然血中能够检出HIV抗原及病毒，但HIV抗体尚未形成，HIV抗体检测试验呈阴 性。所以HIV抗体检测不能用于诊断早期原发性HIV感 染，应行HIV RNA或p24抗原检测以明确，因为正确早期诊断对感染者尽早接受相应治疗、预防传染他人均非常重要。 
         4．其他：有报道弓形虫感染、人类疱疹病毒6型( human herpesvirus type 6，HHV-6)、HHV-7和HBV感染也可导致“传染性单核细胞增多”。但这些情况少见，与IM相比，常无咽峡炎，并且血液淋巴细胞变化不明显，确诊需要除外常见的EBV、CMV、HIV感染和相应的特异性抗体检测。 
         四、发热伴“传染性单核细胞增多”临床处理要点有哪 些？
         1．IM好的临床处理是对症支持治疗：来内科门诊就诊的IM患者多为正在求学的学生和刚参加工作的年轻人， 面临很大的学习和工作压力，患者及家属都非常容易焦虑，担心患了难以确诊的“不治之症”，对于尽快确诊、迅速改善 症状要求迫切，因“有病乱投医“而滥用抗菌药物，导致菌群紊乱从而继发真菌二重感染、过度接受不必要的有创检查如骨髓检查、骨髓活检、淋巴结活检等的情况并不少见。由于 医患关系紧张的缘故，导致社区医院医生一方面有过分强调 严重的恶性疾病可能性的倾向，并且盲目扩大鉴别诊断的疾 病范围，进一步加重患者焦虑；另一方面由于短期无法明确诊断，为满足患者尽快减轻症状的要求而不恰当使用糖皮质 激素，也会带来隐患。 因此，临床医生对于急性发热、咽峡炎、多发淋巴结肿大等表现起病的年轻患者要考虑IM诊断，如果进一步检查发现外周血Lymo-/o增高、变异淋巴细胞比例>10%、血嗜异凝 集试验( +)则可确诊，应给予患者耐心解释消除其疑虑．辅 以对症退热治疗，嘱咐患者休息即可。 因为抗病毒治疗无效，无需抗病毒治疗。同时绝大多；’ IM预后良好，仅在非常少数患者可能并发脾脏破裂严重 发症，一般不主张给予糖皮质激素治疗。 
         2．对于临床不典型的IM，需要有的放矢地进行鉴另+．： -断：虽然CMV、HIV是“传染性单核细胞增多”的少见病因‘ 但其临床治疗和转归和IM存在不同，因此对于临床表现类似IM，但血嗜异凝集试验阴性的患者应进行CMV抗体或核酸检测，如果询问流行病学史时发现存在感染HIV的危险 因素，如静脉吸毒史、无保护的性接触史（包括同性和异性三接触）等，还应留取血液标本送至有条件的医疗机构进行二 HIV RNA或p24抗原检测。 
         3．淋巴细胞亚群用于鉴别EBV、HIV原发感染的辅助 作用：由于受到传统社会、文化背景等多种因素的影响，在病史采集中准确而真实地询问HIV感染相关危险因素有时候 非常困难，而受到资源限制已开展血HIV RNA或p24抗原检测的医疗和疾病控制机构有限，面对上述问题，我们在临 床实践中发现初步的外周血淋巴细胞亚群检测对于初步鉴别EBV、HIV原发感染具有一定的辅助作用。在EBV、HI、一的原发性感染中，发病机制和所导致的机体免疫反应改变不同，其外周血淋巴细胞亚群变化存在也不同。CD3+ CD8+T淋 巴细胞计数在两种病毒的原发感染时均增高，CD3+ CD4+T淋巴细胞计数在HIV原发感染中几乎无一例外均显著减少，EBV原发感染中常正常，借此可以初步判断是否存 在HIV原发感染的免疫反应改变，从而指导我们下一步深入检查必要性的判断。因为许多基层医院已开展外周血CD4、CD8亚群检查，不妨可以利用此项结果的发现初步进行 分析，对于仍然怀疑HIV原发感染的患者应尽大可能行HIV相关特异检测，以明确诊断。 总之，在内科门诊就诊的急性发热伴“传染性单核细胞 增多”患者的病因常由急性EBV、CMV、HIV等病毒感染导致，虽然基层医院存在缺少复杂化验检查设施的不足，但经 过仔细的病史采集和体格检查，结合常规的化验检查可以进行初步的鉴别诊断。从而，对于典型的IM，及时给予患者正确的宣教、对症处理、安排后续随诊观察，以减轻其因不必要的焦虑、频繁就医、接受过度有创性检查和抗菌药物滥用等 引发的不良后果。对于非EBV引起的传染性单核细胞增多 综合征，及时根据其流行病学史特点，决定是否安排其接受进一步检查，以尽快确诊，减少漏诊一些重要病毒的急性期感染。 
         参考文献
          [1]李太生，不明原因发热诊疗体会[Jl．中华内科杂志，2014，53(9)：688-690.
         （收稿日期：2015 -08-02） （本文编辑：侯鉴君）