成人特发性膜性肾病与磷脂酶A2受体及其自身抗体相关性的研究进展

          [关键词] 特发性膜性肾病；磷脂酶A2；受体；抗体
          膜性肾病是成人肾病综合征常见的病理类型，其中病因未明者称为特发性膜性肾病(IMN)。IMN的发病机制一直以来 都是研究热点，2009年Beck等‘11在成人IMN患者血清中检测 到抗肌肉型磷脂酶A2受体（M型PLA2R）的自身抗体，并证明PLA2R可能是成人IMN的重要靶抗原。较多研究表明，成人肾 小球足细胞M型PLA2R及其抗体的发现在成人IMN发病机制的研究中具有重要意义，我们对其研究进展作一综述。

          一、磷脂酶A2( PLA2)
          作为脂溶性水解酶超家族中的一员，PLA2在人体组织器官中广泛表达。PLA2分为分泌型磷脂酶A2( sPLA2)、细胞质型磷脂酶A2( cPLA2)及非钙依赖型磷脂酶A2 (iPLA2)3类，每 一类包括多种亚型，其中sPLA2有11种亚型(IB、ⅡA、ⅡC、 ⅡD、ⅡE、ⅡF、Ⅲ、V、X、ⅫA及ⅫB)，sPLA2可通过水解膜 磷脂在血浆或组织中参与炎症反应，sPLA2的每种亚型对应不同的靶目标膜，其中sPLA2-I B是研究较多的一种亚型。早期 研究认为sPLA2-I B是一种消化酶，随着对膜性肾病及PLA2R研究的深入，发现sPLA2-I B在与其受体相结合后，可参与细
胞增殖、细胞迁移及脂肪介质的释放等多种生物活动。

           二、PLA2RPLA2R是甘露糖受体家族中的一员，属于I型跨膜糖蛋 白。PLA2R分为神经型（N型）和肌肉型（M型）。研究发现，PLA2R在正常人肾小球足细胞中有一定的表达‘1，3]，在IMN患 者的肾小球足细胞上表达增强‘4-51，而且在IMN患者肾小球免 疫沉积物中发现PLA2R与IgG4共定位。近来研究发现，IMN患者肾小球足细胞的凋亡与患者PLA2R及血清sPLA2-I B的 高水平表达相关，并证实sPLA2-I B与PLA2R结合后可激活 ERKl/2-cPLA2a-AA-p53信号通路，从而诱导肾小球足细胞的凋亡，这可能是IMN发病机制的通路之一[6]。 
          三、抗PLA2R的自身抗体与IMN的相互关系 目前研究普遍认为抗磷脂酶A2的自身抗体（抗PLA2R AB） 为成人IMN特异性致病抗体，主要依据包括以下几点：(1)约 520-/0~82%的成人IMN患者血清中可检出抗PLA2R AB，而在继 发性膜性肾病、其他类型肾小球疾病患者和正常对照组该抗体表达阴性或阳性率很低‘-11 3；(2) PLA2R可被从肾小球沉积物中洗脱出的IgC识别，PLA2R AB与IMN患者肾小球沉积物中的主要 免疫球蛋白亚型均为IgC4; (3)抗PLA2R AB可能与IMN病情活动性相关，研究显示大部分临床缓解的患者，其血清抗PLA2R AB也 转阴‘8,12-13]，Hoxha等‘71研究显示成人IMN患者血清抗PLA2R AB滴度变化和其临床蛋白尿水平呈正相关；Quintana等‘14]对21例 IMN患者行肾移植术前、术后的抗PLA2R AB进行检测，结果显示IMN的再发与肾移植术前抗PLA2R AB浓度密切相关，且肾移植术前抗PLA2R AB水平对IMN再发的预测灵敏度为85. 30-/0，特异度为85.1%，阴性预测价值为920-/o；(4)IMN免疫复合物沉积部位 与抗PLA2R AB及其相应抗原形成的免疫复合物沉积部位一致；(5)编码PLA2R蛋白的基因变异与IMN的发生相关，Stanescu等[15]统计了556例IMN患者资料，发现位于染色体6p21上的HLA-DQA1等位基因与IMN发病密切相关。一项对西班牙IMN患者的研究显示，HLA-DQA1和PLA2R1多态性对患者接受免疫 抑制剂治疗后的疗效及疾病预后方面有一定的预测性‘16]。针对 我国汉族人群的研究发现，PLA2R rs 35771982位点基因多态性 与IMN的易感性相关，且73%携带危险基因的患者其血清抗PLA2R AB检测阳性，75%患者的肾小球上有PLA2R表达，携带 危险基因的个体易生成抗PLA2R AB，这些均可能导致IMN病情的发生及发展[17]。 尽管上述各点证据均支持PLA2R为IMN的靶抗原，但并 不是所有IMN患者的血清中均可检出抗PLA2R AB，考虑原因可能有如下几点：(1)针对抗PLA2R AB的检测试剂或检测方法敏感性有限；(2)不排除未找到继发性因素而将部分继发性 膜性肾病病例误诊为IMN，从而影响了抗PLA2R AB检测的阳 性率；(3)不排除成人IMN的发病机制中还有除PLA2R之外的 其他靶抗原参与。针对第(3)点，Tomas等[18]研究发现15例血清抗PLA2R AB表达阴性的IMN患者，其血清可识别I型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)，而作为对照组的其他血清样本均不 识别，其中包括血清抗PLA2R AB阳性的IMN组、其他肾小球疾 病组及健康对照组，研究认为THSD7A是第2个被发现的参与成人IMN发病的靶抗原。因此，血清抗PLA2R AB阴性的膜性肾病患者不能排除IMN可能。一项纳入2 212例患者的荟萃分析结果显示，血清检测抗PLA2R AB的敏感性为78%，特异性 为99% [19]。 对于血清抗PLA2R AB浓度是否与IMN患者病情变化相关，各国学者也进行了深入探讨。Hoxha等[20]对133例肾活检为 IMN且血清抗PLA2R AB阳性的成人患者进行两年随访，发现初 始血清抗PLA2R AB浓度较低的患者达到临床蛋白尿缓解所需时间较短，所有达到临床蛋白尿缓解的患者其血清抗PLA2R AB浓度均有显著降低，且抗PLA2R AB水平是成人IMN达到临床蛋白尿缓解的独立危险预测因子。Segarra-Medrano等[21]对接受 他克莫司治疗的36例成人IMN患者进行1年随访，结果得到了 与Hoxha相似结论。因此目前认为检测抗PLA2R AB浓度对成人IMN患者的病情监测、预测其临床缓解率及缓解时间有一定 帮助。 对于抗PLA2R AB与IMN患者临床蛋白尿水平的关系有
          研究显示，抗PLA2R AB与临床蛋白尿水平变化并不完全一致，在对已接受肾移植术的成人IMN患者随访中发现，复发时，在肾组织免疫复合物沉积的初时期，临床就已经伴有微量蛋白 尿，蛋白尿的存在可以持续至抗PLA2R AB转阴，且在抗体转阴 后的一定时期内，临床蛋白尿的水平仍可达2~3 g/24 h[22]。考 虑可能是在患者的免疫状态已处于非活化状态时，检测血清抗PLA2R AB可显示为低水乎状态或阴性，但长时间的病程对肾 脏的损害仍存在，在短时期内难以恢复，从而导致临床蛋白尿持续阳性，具体原因有待更深入的探讨。 血清抗PLA2R AB及组织学PLA2R的检测能否辅助临床鉴别诊断特发与继发性膜性肾病，一项纳入1 160例IMN患者的荟 萃分析结果显示，血清抗PLA2R AB诊断成人IMN的灵敏度、特异分别为0. 68（950-/0 C/:0.61~0.74），0.97(950-/0 C/:0.85~1. 00)，足细胞PLA2R表达对诊断成人IMN的灵敏度、特异度分 别为0. 78 (950-/0 01:0. 72~0.83) ,0. 91( 95% 01:0. 75.0.97) [23].因此认为血清抗PLA2R AB对膜性肾病的鉴别诊断有一定意义，但是需与患者临床特征密切结合，如24小时尿蛋白总量、 免疫抑制剂的使用情况及疾病发现的时间等，建议对血清抗PLA2R AB阴性者进行组织学PLA2R检测，以辅助诊断。
           四、小结 膜性肾病是成人肾病综合征的主要类型，目前认为PLA2R及抗PLA2R AB与IMN密切相关。就目前而言，确诊IMN仍依靠肾活检，如能进一步证实PLA2R确为IMN靶抗原，且能有效提高检测抗PLA2R AB的敏感性并将之应用到临床，则意义重大。首先，诊断成人IMN将有望避免肾活检；其次，对于血清抗PLA2R AB阴性，且肾活检考虑为膜性肾病者，可提醒临床密切 监测病情变化，以便及时发现可能存在的继发因素，并调整治 疗方案；再次，定期检测抗PLA2R AB水平可在一定程度上有助判断病情活动，进一步做到个体化用药，这或许可减少药物治疗时间及药物对患者的不良反应；另外，肾小球PLA2R的鉴定 有助于开发针对该抗原的特异性治疗，或诱导免疫耐受，这对 改善成人IMN患者临床预后意义重大。

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          【收稿日期：2014-11-06） （本文编辑：谭龙）