2 0 1 5年改变肺癌临床实践的研究进展

         [关键词] 肺癌；研究进展；临床试验
         [中图分类号]R734.2
         [文献标识码] A
         DOI:10.12019/j .issn.1671-5144.2016.01.0022015 Research Advance in Lung Cancer Clinical Practice//
ZHANG Yi-chen, ZHOU Qing, WU Yi-Iong Key words:lung cancer; research advances;clinical trials Authors' address: Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangdong Lung Cancer Institute, G-uangzhou 510080, China
        20 1 5年是肺癌的诊断、治疗百花齐放、硕果累累的一年，诊断分期、免疫治疗和靶向治疗都有崭 新的突破。本文将对过去一年内已发表的肺癌相 关文献以及国际学术会议中的重要肺癌研究进展 报告做一综述。 
       1 新TNM分期——有亮点也有遗憾
       20 1 5年国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)提 出了肺癌第8版TNM分期，中国、日本、韩国为制 定本版分期作出了重要贡献，提供了1 0 294例 (79%)临床分期和23 83 8例(7g0%)病理分期的患者数据。目前的数据显示，腺癌已成为常见的 病理类型，在临床和病理分期中均占到640%，鳞癌 在临床和病理分期中占250%和27%。在新版T分 期中，大的变化是把肿瘤大小划分得更细，每厘米划分为一个档次：T1分期细化为T1a(≤1 cm)、 Tlb(>l cm且≤2 cm)和T1c(>2 cm且≤3 cm)，T2分期细化为T2a(>3 cm且≤4 cm)和T2b( >4 cm且≤5 cm)，T3为肿瘤大径>5 cm且≤7 cm，T4则 定义为肿瘤大径>7 cm。N分期保留了第7版 NO～N3的分期法，是否进一步根据转移淋巴结数 目将各N分期细化到Nla.Nlb.N2a.N2b、N3还需要更多数据支持。新版M分期保留了第7版胸腔内转移定义为Mla，更重要的亮点是，将胸腔外 远处转移细分为M1b（单个器官单个转移灶）和Mlc（单个器官或多个器官的多个转移灶），而 M1b的患者能从局部治疗中得到生存获益，因此，本次将M分期的细化对临床治疗决策具有更 好的指导意义。总体而言，新版分期更为精确，对临床实践具有较好的指导意义，但相对第7版 分期更加繁琐。比较遗憾之处是，对临床治疗决 策影响更大的因素——驱动基因状态没有被纳入本版分期中，目前的分期仍然被定位为“解剖分期”而不是“分子分期”。对于亚裔驱动基因高表 达的群体来说，我们更加期待兼顾解剖与分子的 新分期。 
       2 免疫治疗——从水中望月到花开蒂落
       2015年肺癌治疗的一项重要突破是免疫哨卡治疗药物正式获批进入临床。随着以Opdivo( Nivolumab)和Keytruda (Pembrolizumab)为代表 的PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(non- sma.ll cell lung cancer, NSCLC)治疗中成功获批，肺癌免疫治疗的时代已经到来。Checkmate 017是在晚期肺 鳞癌二线治疗中对比Nivolumab与多西紫杉醇疗 效的Ⅲ期随机对照研究，结果显示Nivolumab组的中位总生存期(overall survival, OS)较多西紫杉醇组延长了3个月（9.2个月vs. 6.0个月，P<0.001），无进展生存期(progression-free survival, PFS)也显著延长（3.5个月vs. 2.8个月，P<0.001），客观缓 解率( ob[x]jective response rate，ORR)显著提高（20%vs. 9%，P=0.008）。Checkmate 017的姐妹 试验Checkmate 057对比了Nivolumab与多西紫杉 醇二线治疗晚期非鳞癌的疗效，也证实了Nivolumab可以延长中位OS (12.2个月vs. 9.4个 月，P=0.002)并提高ORR(19% vs. 120%，P=0.02)， 但两组间PFS无显著差异。基于这两个试验， FDA于20 1 5年3月批准了Nivolumab在以铂类为基础治疗失败后的晚期肺鳞癌患者中的应用，20 1 5年1 0月又将适应证扩大至晚期NSCLC。同样是PD-L1抑制剂，Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的 I期多中心研究KEYNOTE - 001的设计理念与Nivolumab的非选择人群不同，KEYNOTE-O01选择了PD-L1表达阳性的患者入组，结果提示，总体患 者的ORR为19.4%，中位PFS为3.7个月，中位OS为1 2个月，而在PD-L1表达≥50%的患者中，ORR达到45.2%，中位PFS为6.3个月，中位OS截止目 前尚未达到。基于KEYNOTE-O01的研究结果，Pembrolizumab获批用于既往治疗失败的PD-L1表 达阳性的晚期NSCLC患者。纵观上述免疫哨卡抑制剂的研究结果，可以说，目前的免疫哨卡抑制 剂尚不是治疗，其一表现在免疫治疗的ORR.PFS.OS显著低于分子靶向治疗的数据，其 二表现茌目前尚缺乏明确的指标选择获益人群。 不够的根本原因在于肿瘤微环境以及人体免 疫系统的复杂性，免疫逃避不仅仅是PD-1/PD-L1通路的活化，免疫激活也不仅仅是抑制免疫逃 避。从生存曲线上看，免疫治疗疗效存在“平台 期”，也就是说部分患者能够从免疫治疗中得到 长久的生存获益，如何更准确地选择靶向人群是 促进免疫治疗迈向治疗的必经之路，正如非 选择人群的Nivolumab有效率为20%，而PD-L1高 表达人群的Pembrolizumab有效率则达到45.2%， 可见，如果能找到准确的生物标志物，将会避免 免疫治疗成为“试错治疗”。 
       3 EGFR TKI——新药登场，明智选择
       2015年肺癌治疗的另一个重要事件是第三代 表皮生长因子受体( epidermal growthfactor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyroslne kinase inhibitors，TKI)正式获批。三代EGFR TKI家族中的明星Osimertinib (AZD9291)在2 1 05年4月登上了新英格兰医学杂志，AURU研究是该药的I期剂量递增型研究（剂量递增从20 mg至240mg，每日一次）和扩展队列研究，在EGFR敏感突 变阳性、既往EGFR TKI耐药后NSCLC患者中显示了卓越疗效，纳入的253例晚期NSCLC患者中， ORR为51%。其中1 27例T790M突变阳性患者的ORR达到64%，61例未检测出T790突变患者的ORR也有21%，该研究未发现剂量限制性毒性，常见的不良反应有：腹泻(47%)、红疹(400%)、恶心 (22%)。20 1 5年底，FDA批准AZD9291用于治疗T790M阳性、既往EGFR TKI治疗失败的晚期 NSCLC。随着二代、三代EGFR TKI的相继获批，如何从全程管理的角度进行明智选择显得尤为重 要。对于一代EGFR TKI，吉非替尼和厄洛替尼孰 优孰劣争论已久。CTONG0901是在中国开展的一项比较吉非替尼和厄洛替尼治疗EGFR19或2 1突 变晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照临床研究。结果显示，二者的PFS(13.0个月vs. 10.4个月，P=0.108)、
        OS (22.9个月vs. 20.1个月，P=0.250)、ORR(56.3%vs. 52.3%，P=0.530)均无显著差异。另一项比较厄洛替尼与吉非替尼的日本临床研究 WjOG-5 108L也报道了相似的结论。至此，两个一代EGFR TKI之间持续了多年的优劣之争似乎可以就此尘埃落定，与此同时，二代、三代EGFRTKI与一代EG-FR TKI之间的一线地位之争则更加白热化。在20 1 5年后一个国际会议——ESMOAsia上发布了阿法替尼与吉非替尼头对头比较的 前瞻性、随机、ⅡB期临床研究LUX-Lung 7的结果，LUX-Lung 7试验对比阿法替尼和吉非替尼在未接受过治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者的疗 效与安全性，该研究共人组3 1 9例携带常见EGFR突变（Del19或L858R）的晚期NSCLC患者，其中一半以上是亚洲患者，研究结果显示，与吉非替尼组 相比，阿法替尼组PFS(风险比0.73，95%可信区间0.5 7～0.95，P=0.016 5)显著得到提高，随着时间的 推移，PFS改善更加显著，治疗开始第1 8个月(27%与150%)和第24个月（1 8%与8%）时阿法替尼组患者的无进展生存率显著高于吉非替尼组，显示了 更好的长期获益，阿法替尼组和吉非替尼组的中 位至治疗失败时间(time to treatment failure, TTF)分别为13.7个月和11.5个月(P=0.007 3)，OS数据尚不成熟‘10]。看起来二代EGFR TKI的不可逆抑制似乎使得长期获益比一代EGFR TKI显出优势， 但这一结论能否终成立还有待于另一个二代 EGFR TKI Dacomitinib与吉非替尼在EGFR突变晚 NSCLC一线对比研究(Archer1050)的验证。三代EGFR TKI AZD9291也不满足于“克服耐药”的这一定位，一线对比一代EGFR TKI治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究FLAURA也在火热进行中。未来，EGFR突变阳性患者的全 程管理将变得更加复杂，但不管怎样，有更多药物可以选择对于患者来说总是福音。此外，一种 EGFR单克隆抗体Portrazza(Necitumumab)于2015年被FDA批准用于一线联合化疗治疗晚期肺鳞 癌的Ⅲ期随机对照临床研究SQUIRE显示， Necitumumab一线联合吉西他滨和顺铂治疗晚期肺鳞癌患者的中位OS为11.5个月，显著优于单纯 化疗组的9.9个月(P=O.01)，晚期肺鳞癌患者也多了一种靶向药物可以选择。
        4 篮子试验——汇小流成江海
        篮子试验（basket design）是针对同一驱动基 因治疗不同类型肿瘤的研究方法，尤其对于一些发生频率很低的基因变异来说，篮子试验是一种高效、快捷、充分利用临床资源、快速改变 临床实践的研究设计。针对BRAF V600E突变设计的篮子试验就是一个代表性研究，20 1 5年 新英格兰医学杂志发表了Vemurafenib治疗
BRAF V600E突变阳性的多种非黑色素瘤肿瘤 的Ⅱ期临床研究的数据，结果显示，Vemurafenib在多种肿瘤中显示了较好的疗效，其中以NSCLC具代表性，ORR达42%，中位PFS达7.3个月12]。目前，美国癌症研究所正在牵头开展 更大的篮子试验( MATCH CLINICAL TRIAL)．计划在全美筛选3 000例肿瘤患者，针对1 43种基
因变异开展有针对性的靶向治疗，ORR超过40%的药物有望快速进入临床实践，相信这样的临床 试验结果将会为临床实践带来风暴式的冲击。 
       5 早期肺癌——手术与放疗之争
       长久以来，手术一直被视为早期肺癌治疗的 金标准，然而，1篇对2项立体定向放疗对比手术 治疗的I期NSCLC随机对照研究的汇集分析对这 一金标准提出了挑战。20 1 5年发表在Lancet Oncology上的对2项Ⅲ期随机对照临床研究 STARS和ROSEL的汇集分析显示，对于I期 NSCLC，立体定向放疗和手术的3年无进展生存率 无显著差异（860% vs. 80%，P=0.54），立体定向放疗的3年生存率优于手术治疗(95% vs.7g%，P=0.037)，该研究提出，立体定向放疗可以作为可手术I期NSCLC的治疗选择。这一结果引起早期肺癌领域的轩然大波，Lancet Oncology随后发表多 篇述评讨论该研究的意义，放疗界和外科界分别对该文褒贬不一。当然，单纯一个这样的汇集分析确 实很难改变临床实践，这一颠覆性结论需要更多两者对比的前瞻性随机对照临床研究进一步检验。 
       6 辅助治疗一--抗血管生成治疗之殇
        相对于肺癌放疗的突破性结果，抗血管生成 和靶向药物在辅助治疗上的探索遭遇瓶颈。 ECOG1505是一项对比NSCLC术后辅助化疗加或不加贝伐单抗疗效的Ⅲ期随机对照研究，该研究于2005年启动，历时10年完成，终于在20 1 5年9月的世界肺癌大会中发布了众人期待已久的结果。该研究总计纳入IB(肿瘤直径大于或等于4cm)~ⅢA期患者1 50 1例，对照组接受标准的4周 期含铂双药化疗，研究组在标准化疗基础上加用 贝伐单抗治疗1年，结果显示，两组的OS(风险比 0.99，P=0.93)和无病生存期(disease - free survival， DFS)（风险比0.98，P=0.75）均无显著差异，因而这一阴性结果说明术后辅助治疗不应加入贝伐单抗。RADIANT的研究结果同样不尽人意，该研究纳入IB～ⅢA期手术后完全切除、EGFR蛋白表 达阳性或EG-FR扩增的NSCLC患者，研究组在术后辅助化疗后接受2年厄洛替尼治疗，对照组则在辅助化疗后接受安慰剂治疗。由于近年来EGFR突 变被证实是更好的疗效预测因子，该研究转而将EGFR突变状态与疗效的相关性纳入分析。结果 显示，就总体而言，厄洛替尼与安慰剂组的DFS无 显著差异（50.5个月vs- 48.2个月，P=0.324），在 EGFR突变阳性患者中，厄洛替尼组DFS优于安慰剂组（46.4个月vs. 28.5个月，P=0.039），但由于两组患者分期构成不均衡，且例数较少，结果经校正后DFS差异无统计学意义，两组的OS也无显著差 异（P=0.815 3）。这意味着基于目前证据，尚不对EGFR突变阳性的早期NSCLC患者术后辅助 使用EGFR TKI治疗。
        7 展望
       随着医学时代的到来，肺癌的诊疗从诊 断技术到治疗策略都有很大飞跃，当然也面临诸 多挑战，比如，液体活检的瓶颈问题，肿瘤微环境 的奥妙何在，表观遗传学在癌症中的作用，免疫治疗的疗效如何迈上新台阶，新型临床试验的设计 与实施，等等。肺癌目前已经成为癌医学的 发展标杆，肺癌领域诸多问题的逐步解决也必将 推动癌症研究的整体发展。
                                                                                     [参 考 文 献]
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