化剖析阿尔兹海默氏症患者机体大脑发生的精细变化

2016年11月23日 讯  --相信很多人都听说过阿尔兹海默氏症，这是一种常见的痴呆症，目前临床上并没有疗法能够有效治疗该疾病，尽管科学家们进行了大量的研究，但他们目前仍然并不知道诱发患者出现疾病表现的大脑结构的序列。近日在一项研究中，来自国外的研究人员就通过研究阐明了阿尔兹海默氏症的发病机制，同时该研究或为后期开发新型疗法来有效靶向治疗该疾病提供思路。
虽然如此常见，但依然无疗法
阿尔兹海默氏症是一种常见的痴呆症，其主要特点为患者的大脑认知能力会出现进行性的缺失，正常个体有能力进行学习、记忆并且知道如何规划自己的生活；目前在全球有超过3500万阿尔兹海默氏症患者，而且随着老龄化的加剧，患者的数量还会不断攀升。但很不幸的是，目前研究人员并未开发出有效的疗法来治疗这种疾病，或者就是治疗该疾病的疗法非常有限，因此研究者急需搞清楚阿尔兹海默氏症的发病机制，同时阐明疾病发生背后存在的原因，这就为后期开发有效的疗法来阻断该疾病的发生提供了新的线索和思路。

诱发患者脑细胞死亡的蛋白发生了改变
研究者对死亡的阿尔兹海默氏症患者进行研究发现，在显微镜下能够在患者大脑中观察到两种类型的异常结构，即淀粉样斑块和神经元纤维缠结表现，这些斑块中包含有β淀粉样蛋白，而神经元纤维缠结则由tau蛋白组成。正常情况下tau蛋白位于神经元细胞中，然而在阿尔兹海默氏症患者大脑中，tau蛋白并不会同正常大脑中的tau蛋白表现一样。纤维缠结组织中的tau蛋白有着特殊的磷酸化结构，其能够携带磷酸盐分子到大脑的主要蛋白支架中，而这往往会改变神经元细胞中蛋白质的行为。
  目前对阿尔兹海默氏症的普遍研究认为，磷酸基团会对tau蛋白磷酸化从而促进疾病进展；而在这项新研究中研究者的研究观点挑战了这一普遍认知。
为抵御阿尔兹海默氏症提供意想不到的保护作用近来研究者通过研究阐明了阿尔兹海默氏症患者大脑中tau蛋白的角色以及其被磷酸化的机制；研究者发现了一种特殊的基因或许能够帮助小鼠抵御阿尔兹海默氏症的发生，同时研究者还发现，在阿尔兹海默氏症进展的患者大脑中该基因所表达的蛋白水平会不断下降。随后研究人员利用组合性的实验方法对培养中的小鼠神经元细胞进行研究，随后他们阐明了该基因的工作机制，研究者指出，实际上该基因能够影响磷酸基团吸附到tau蛋白上的方式，通过产生一种特殊磷酸化模式的tau蛋白，该基因就能够介导产生一种抵御个体患阿尔兹海默氏症的保护效应。同时研究者还发现，给予小鼠携带特殊磷酸基团的tau蛋白，这些小鼠或许能够免于患上阿尔兹海默氏症的发生。这项新研究同时还改变了科学家们对阿尔兹海默氏症疾病发生过程中相关分子事件的认知。研究者表示，特殊模式的tau蛋白磷酸化或许能够保护小鼠模型机体大脑神经元细胞的死亡，换句话说，磷酸化版本的tau蛋白就能够提供一种抵御个体患上阿尔兹海默氏症的保护作用，当然这也挑战了当前科学家们的传统认知，即tau蛋白的磷酸化仅会诱发毒性副作用，而且其还是疾病进展过程中的“恶棍”。

阿尔兹海默氏症预防和疗法的新靶点

这些研究发现对于后期研究者开发治疗阿尔兹海默氏症的新型疗法提供了新的思路和希望。研究者发现，当增加机体中保护性tau蛋白的水平时，在易于患阿尔兹海默氏症的小鼠机体中痴呆样的记忆改变就会被广泛地抑制，下一步研究者就想通过研究观察是否这种特殊的tau蛋白修饰能够在阿尔兹海默氏症的晚期阶段也扮演关键的保护性角色。后期深入的研究探索或许就能够帮助科学家们找到新的治疗靶点，这其中就包括在阿尔兹海默氏症患者晚

期阶段增加和保护性tau蛋白形成相关的特殊基因的活性，这对于很多被诊断为痴呆症的患者非常重要，因为这些患者机体中已经开始出现了相当大的记忆和神经元缺失。
研究者认为，目前有两种方式能够增加保护性tau蛋白的水平，其中一种就是利用基因运输载体，而另外一种就是开发能够增加保护性tau蛋白产生的新型药物；目前研究小组正在计划采用上述两种策略来开发出适用于人类的可能性疗法。研究者指出，tau蛋白会存在很多可能性的修饰，对这些单一的功能进行详细解析看似非常单调乏味，但却意义重大；后期研究者们还将通过更为广泛深入的联合研究来深入剖析引 发痴呆症（阿尔兹海默氏症）的新型分子机制，从而开发出治疗痴呆症的新型靶向性疗法。

参考资料：

【1】Alzheimer's Disease

NEJM DOI： 10.1056/NEJMra0909142

【2】Alzheimer's disease

The Lancet doi：10.1016/S0140-6736(15)01124-1

【3】Amyloid-β and tau — a toxic pas de deux in Alzheimer's disease

Nature Reviews Neuroscience doi：10.1038/nrn2967

【4】Biochemistry and Cell Biology of Tau Protein in Neurofibrillary Degeneration

Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine doi： 10.1101/cshperspect.a006247

【5】Site-specific phosphorylation of tau inhibits amyloid-β toxicity in Alzheimer’s mice

Science DOI： 10.1126/science.aah6205

【6】How the brain changes in Alzheimer’s disease： a new view