王志杰教授：新版CSCO原发性NSCLC诊疗指南更新与解读 | 2022 CSCO 指南会

影像和分期诊断、病理学诊断方面无更新。在分子分型部分，总体上，与去年指南一致，更新的内容主要为：对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，MET 14外显子跳跃突变的检测从既往的II级上升至I级（3类）。这主要基于MET 14外显子跳跃突变的相关靶向药物已获NMPA批准，在国内可及。

早、中期原发性NSCLC的治疗

更新要点

➤IA、IB期原发性NSCLC的治疗部分无更新，对于I期患者，以手术治疗为主。

➤IIA、IIB期原发性NSCLC的治疗，新增“性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)”作为II级。

➤可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗，对于分层为T3-4N1或 T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)的患者，II级新增“性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC＞1%)”。

相关研究证据

IMpower010是一项III期研究，探索了可切除IB-IIIA期NSCLC患者辅助化疗后阿替利珠单抗对比佳支持治疗（BSC）的疗效。完全切除IB 期（≥ 4 cm）-IIIA期（AJCC 癌症分期手册第七版）NSCLC 患者被随机分配接受阿替利珠单抗辅助治疗（每 21 天 1200 mg，共 16 个周期或1 年）或含铂辅助化疗后的佳支持治疗。主要终点是研究者评估的无病生存期（DFS）。

结果显示，中位随访 32 个月时，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组和BSC组的中位DFS分别为未达到和35.3个月（HR=0.66，P=0.0039）。在所有随机化II-IIIA患者中，阿替利珠单抗组和BSC组的中位DFS分别为42.3个月和35.3个月（HR=0.79，P= 0.020）。基于此，阿替利珠单抗先后获FDA和NMPA批准，用于辅助治疗切除术及铂类化疗后的II-IIIA期NSCLC患者，患者应在经过FDA批准的检测后，确定表达PD-L1的肿瘤细胞比例≥1%。

IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗

EGFR部分更新要点

➤EGFR敏感突变一线治疗部分：“阿美替尼”上调至I级。

➤EGFR敏感突变后线治疗部分：“伏美替尼”上调至I级；新增“信迪利单抗+贝伐单抗+培美曲塞+顺铂”作为III级。

➤EGFR 20外显子插入突变后线治疗部分：新增Mobocertinib作为III级。对于IV期EGFR 20外显子插入突变的后线治疗，这部分患者的治疗选择较有限，今年新版指南III级新增“Mobocertinib”。

相关研究证据

AENEAS研究

AENEAS是一项III期研究，探索了阿美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效。主要研究终点是PFS，截至2021年1月15日，共302例患者终止研究治疗，阿美替尼组和吉非替尼组分别有121例和181例。阿美替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期（PFS）分别为19.3个月和9.9个月（HR=0.463），亚组分析也支持阿美替尼组，总生存期（OS）数据尚不成熟。基于此，阿美替尼于2021年获NMPA批准，用于EGFR 外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

ALSC003研究

ALSC003是一项单臂、II期研究，评估了伏美替尼治疗T790M突变NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入局部晚期或转移性经第一代或第二代EGFR TKI治疗后进展或初治T790M突变NSCLC患者，接受伏美替尼（80mg，一日2次），主要研究终点为客观缓解率（ORR）。结果显示，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC的ORR为74%，DCR为94%，PFS为9.6个月。此外，在23例可测量有脑转移病灶的患者中，总的CNS ORR为65.2%；CNS疾病控制率（DCR）为91.3%。基于此，伏美替尼于2021年3月获NMPA批准，用于EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，目前也已纳入医保，因此新版指南也将伏美替尼纳入I级。

FORLONG研究

FORLONG研究是一项III期随机对照研究，旨在探索伏美替尼对比吉非替尼用于EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性，主要终点为PFS。截至2021年9月15日，伏美替尼组和阿美替尼组的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月（HR=0.44，P＜0.0001）。安全性方面，与吉非替尼相比，伏美替尼组的3级及以上不良事件发生率更低。

ORIENT-31研究

EGFR敏感突变标准治疗后是否可选择免疫治疗仍需探索。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展了III 期ORIENT-31研究，评估了信迪利单抗+培美曲塞+顺铂±IBI305治疗EGFR TKI 治疗后进展的EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。患者按1:1:1比例随机分成三组，A组：信迪利单抗（200mg）+ IBI30（15mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m²），每三周一次，四个疗程后，信迪利单抗+ IBI30+培美曲塞每三周一次维持治疗直至疾病进展或二年。B组：信迪利单抗（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+顺铂（75mg/m²），每三周一次，四个疗程后，信迪利单抗+培美曲塞每三周一次维持治疗直至疾病进展或二年。C组：培美曲塞（500mg/m²）+顺铂（75mg/m²），每三周一次，四个疗程后，培美曲塞每三周一次维持治疗直至疾病进展，进展后使用信迪利单抗（200mg，每三周一次）。

2021 ESMO AISA大会上的结果显示，与C组相比，A组的PFS明显改善，A组ORR和DOR也有提升；但A组 vs B组的PFS无效性分析没有跨越无效性边界。安全性方面，化疗中加入免疫治疗和抗血管治疗后，虽然不良事件有增加，但可以接受，未出现非预期不良事件。这是与单纯化疗相比，双重化疗+PD-1抗体+VEGFR可显著提高PFS的随机、安慰剂对照研究。

开展了一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究，包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。2021 ASCO大会上的更新结果报告了114例既往含铂治疗后患者（PPP）和96例来自EXCLAIM研究的有效性和安全性数据。

2020年11月1日数据截止时。PPP患者队列中，经IRC证实的ORR为28%，其中1例完全缓解（CR），DCR为78%，研究者评估的ORR为35%。EXCLAIM队列中，经IRC证实的ORR为25%，其中1例患者达到CR，DCR为76%，研究者评估的ORR为32%。安全性方面，主要不良事件是腹泻，期待该药的上市，基于此，Mobocertinib于2021年9月获得FDA批准，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，但Mobocertinib在国内仍不可及，因此被新版指南纳入III级。

ALK部分更新要点

➤ALK融合阳性晚期NSCLC的治疗：后线治疗将恩沙替尼上调至I级。

➤其它未纳入新增数据：恩沙替尼、布格替尼作为一线(NMPA获批)，洛拉替尼作为一线FDA获批。达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAFV600突变转移性NSCLC。

相关研究证据

恩沙替尼后线治疗数据

中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授团队开展的全国多中心II期研究，评估了恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性，该研究于2020年发表在柳叶刀呼吸医学杂志。研究共纳入160例经过克唑替尼治疗失败的患者，接受恩沙替尼225 mg QD治疗，主要研究终点为IRC评估的ORR。结果显示，恩沙替尼的ORR达52%，颅内ORR达70%，中位PFS是达到9.6个月，基于此，2020年11月，恩沙替尼获NMPA批准用于克唑替尼治疗进展后或对克唑替尼不耐受ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，同时恩沙替尼也已纳入医保，因此，新版指南将恩沙替尼纳入I级。

eXalt3研究

另外，探索恩沙替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者疗效的III期eXalt3研究也获得阳性结果，该研究2021年11月发表在JAMA Oncology杂志。该研究结果显示，恩沙替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为25.8个月和12.7个月，2020 WCLC大会上公布的更新结果显示，恩沙替尼组的中位PFS仍显著优于克唑替尼组（31.3个月 vs 12.7个月）。基于此，恩沙替尼于2021年3月获NMPA批准，用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

ALTA-1L研究

ALTA-1L是一项III期研究，探索了布格替尼对比克唑替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。符合入组标准患者按照1:1比例随机接布格替尼或克唑替尼治疗，并根据基线是否脑转移进行分层。

ALTA-1L终OS结果2021年9月更新于JTO杂志，结果显示，由独立评审委员会（BIRC）评估布格替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为24.0个月和11.1个月（HR=0.48），3年PFS率分别为43%和19%，颅内缓解持续时间分别为27.9个月和9.2个月，3年颅内PFS率分别为31%和9%，4年颅内PFS分别为22%和0%。布格替尼组和克唑替尼组分别有41例和51例患者出现死亡事件，数据成熟度分别为30%和37%，3年OS率分别为71%和68%（HR=0.81，P=0.31）。安全性方面，布格替尼不良事件略高于克唑替尼，但总体可控，整体生活质量也有提高。基于此，布格替尼于2021年3月获NMPA批准用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

CROWN研究

CROWN研究探索了洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效，今年AACR大会上，研究者公布了3年随访结果，截止至2021年9月20日，中位随访时间为36.7个月，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和9.3个月，两组的36个月PFS率分别为63.5%和18.9% (HR=0.27)，两组中，BIRC评估的ORR分别为77.2%和58.5%。总体上，未来，洛拉替尼极大可能也会被纳入一线治疗。

少见分子亚型新获批数据

BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究，探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示，初治队列和经治队列的中位PFS分别为14.6个月和9.7个月，基于此，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。

另外，基于DESTINY-Lung01研究，DS-8201中国申报上市申请获得NMPA受理。

总结

➤分子分型部分，MET14外显子跳跃突检测由II级上升至I级（3类证据）。

➤IIA、IIB期NSCLC的治疗。新增“性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%） 作为I级。

➤可手术III或IIIB (T3N2MO)期NSCLC的治疗，分层为T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤（侵犯胸壁、主支气管或纵隔）治疗部分，新增“性手术后，阿替利球单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%)“作为I级。

➤EGFR敏感突变一线治疗部分：上调 “阿美替尼”至I级；其他未纳入新增数据：阿美替尼一线（NMPA获批）。

➤EGFR敏感突变后线治疗部分：上调“伏美替尼”至I级；新增“信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂”作为III级；其他未纳入新增数据：伏美替尼一线。

➤EGFR 20外显子插入突变后线治疗部分，新增“Mobocertinib” 作为III级。

➤ALK融合阳性晚期NSCLC的治疗。后线治疗部分上调 “恩沙替尼”至I级。其它未纳入新增数据：恩沙替尼。布格替尼作为一线治疗 （NMPA获批），洛拉替尼作为一线治疗获FDA批准。

➤达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC