芬太尼或致幼鼠远期自闭行为_技术前沿_医疗器械资讯-3618医疗器械网

近日，同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授团队与同济大学附属上海市第一妇婴保健院等机构研究人员合作的一项研究发现，芬太尼能引起幼年小鼠大脑前扣带皮层（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，导致其mRNA和蛋白表达下调，造成新生小鼠远期出现自闭症样行为。相关研究论文在《英国麻醉学杂志》上在线发表。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经系统发育性疾病，其发病机制和诱发因素尚未完全厘清。以往有研究报道，多次全身麻醉手术会造成幼儿远期认知功能的损伤，但单个麻醉药对幼儿大脑发育的影响尚不明确。

本研究通过对出生第6天的雌性和雄性新生幼鼠进行3次隔天注射芬太尼，以模拟幼儿进行多次麻醉手术的镇痛过程进行研究。发现经过上述处理的小鼠在出生第30天出现明显的自闭症样行为表现；而在注射芬太尼1小时后给予芬太尼拮抗剂纳洛酮注射的小鼠并未出现的自闭症样行为。以上结果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出现远期的自闭症样行为表现，且该效应可被拮抗剂纳洛酮所逆转。

ACC作为边缘皮质，以往实验研究多关注其在疼痛及疼痛伴随的负性情绪中的作用。近年来有研究发现，ACC功能障碍参与了ASD的发病机制。同时，临床中也观察到ACC受损的病人会出现社交行为异常，提示ACC在个体的社交行为中起着重要的作用。

NMDAR功能障碍已被广泛地报道存在于ASD模型小鼠中。以此为切入点，该团队对幼年鼠ACC脑区的NMDAR进行了观察，发现作为阿片类镇痛药的芬太尼能通过激活ACC脑区的mu阿片受体导致小鼠该区域NMDAR的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，从而导致其编码蛋白GluN2B表达下调；而NMDAR的其他重要亚基Grin1、Grin2a基因表达不受影响。研究人员在小鼠出生后第6、8、10天在ACC立体定位注射mu阿片受体激动剂DAMGO，激活该区域的mu阿片受体，同样可在第30天诱导出自闭症样行为，同时出现ACC脑区Grin2b基因表达的降低。研究者进而于芬太尼处理后第10天在ACC中注射慢病毒以过表达Grin2b，发现小鼠的自闭症样行为中的焦虑和社交障碍得到了缓解。

该研究揭示了多次芬太尼暴露通过激活ACC中mu阿片受体，导致该区域NMDAR受体Grin2b基因超甲基化及蛋白表达降低，造成幼年小鼠远期出现自闭症样行为。

需要特别指出的是，该研究结果均是在实验动物上的发现，现阶段尚无证据表明临床使用芬太尼可导致婴幼儿出现同样的远期自闭症样行为。

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