2022CSH｜姜尔烈教授：急性移植物抗宿主病预防和治疗进展

移植物抗宿主病的诊断与预防

移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植（HSCT）的主要并发症，也是导致移植相关死亡的主要原因。急性GVHD（aGVHD）的发病涉及固有免疫系统和获得性免疫系统的激活。免疫系统的激活导致大量炎症因子释放，进而对患者器官造成损伤，但这也为aGVHD的诊断提供了一定的线索，目前已有相关研究通过检测细胞因子来预测或鉴别诊断aGVHD。自2021年开始，姜尔烈教授团队也展开了相关研究，通过人工智能手段结合约200项临床指标（包括炎性因子、白细胞亚群、T细胞亚群、患者体征和生化指标等）来预测aGVHD风险，并在成人和儿童患者中取得了初步成果，尤其是在成人患者中，移植后23天高风险可以很好地预测aGVHD的发生。姜尔烈教授表示，在未来将以此为方向进行前瞻性临床研究，利用该体系对患者aGVHD风险进行预测，在aGVHD出现前就对高危患者进行干预，更好的预防aGVHD。

aGVHD的预防治疗

TCR通路是aGVHD预防治疗中的经典通路，基于该通路的经典治疗药物有钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、甲氨蝶呤等。ATG也是aGVHD预防治疗中的重要药物。一项中国多中心、开放标签III期临床研究表明，4.5mg/kg剂量的ATG可预防同胞全相合HSCT（MSD-HSCT）后II-IV度aGVHD、慢性GVHD（cGVHD）和广泛性cGVHD的发生，且可提高患者无GVHD无复发生存率（GRFS）。韩国一项前瞻性研究结果显示，2.5mg/kg剂量ATG可预防MSD-HSCT后cGVHD的发生，但对aGVHD预防作用不大。通过这两项研究可发现，相对高剂量的ATG对aGVHD有更好的预防作用。

那么在增强了aGVHD预防的同时，ATG是否会导致MSD-HSCT后复发率增加？以上两项研究也对此进行了探究。中国的研究结果表明，ATG并不会增加MSD-HSCT的复发率，但该结果可能与入组患者均为标危急性白血病有关。韩国的研究中，入组患者包含了高危患者，研究结果表明，ATG可增加高危组患者MSD-HSCT后复发率。以上结果提示，ATG在MSD-HSCT中是一把“双刃剑“，对于高危患者应谨慎使用ATG；对于复发风险低、年龄大的MSD-HSCT患者可采用相对低剂量的ATG进行aGVHD预防。此外，ATG联合PTCy在aGVHD预防治疗中也显示出较好疗效。一项美国的研究表明，与ATG单药应用相比，ATG+PTCy可更有效地减低aGVHD的发生率。姜尔烈教授表示，这也是未来aGVHD预防治疗的探索方向之一。

此外，在aGVHD预防治疗的探索上也涌现了一些新药，例如JAK1抑制剂Itacitinib。一项有关Itacitinib的初步研究结果显示，Itacitinib预防治疗后进行HSCT未出现移植失败，且无患者发生III-IV度aGVHD。姜教授表示，国产JAK1抑制剂大多用于自身免疫性疾病的治疗，在临床工作中尝试用于aGVHD的治疗发现，安全性良好但效果差强人意，因此在aGVHD和cGVHD的预防方面可能更有研究价值。

aGVHD治疗

一线治疗

目前国内外指南共识的aGVHD一线治疗药物均为糖皮质激素，但糖皮质激素一线治疗aGVHD的疗效有限，因此国内外学者正积极探索新的药物组合，旨在提高aGVHD一线治疗疗效。GRAVITAS-301研究结果显示，与安慰剂+糖皮质激素相比，Itacitinib联合糖皮质激素并未提高aGVHD患者的总缓解率（ORR），但事后分析结果显示该联合方案可改善28天完全缓解（CR）率。

此外，CD6单抗Itolizumab在aGVHD治疗中显示出较好疗效，EQUATE研究结果显示，Itolizumab治疗aGVHD患者15天ORR可达71%，1.6mg/kg剂量15天和29天ORR可达78%-80%。值得关注的是，有关Itolizumab的临床试验即将在中国开展。

二线治疗

目前aGVHD二线治疗尚无标准治疗方案，有效的二线治疗方案仍处于探索之中。巴利昔单抗是aGVHD二线治疗中缓解率较高的药物。一项中国多中心真实世界研究结果显示，巴利昔单抗治疗II度aGVHD患者28天ORR可达81%，III-IV度aGVHD患者28天ORR可达61%。

此外，芦可替尼也是aGVHD治疗中的热门药物。REACH2研究结果显示，芦可替尼（10mg BID）治疗aGVHD患者后28天ORR可达62%，II度76%，III度56%，IV度53%；事后分析结果显示，皮肤和上消化道aGVHD患者ORR均为70%左右，下消化道aGVHD患者ORR可达50%以上，肝脏aGVHD患者ORR为44%。临床上认为肠道aGVHD为凶险，死亡率高，姜尔烈教授提到，就个人体会而言，肝脏aGVHD尤其是以胆红素升高为特征的肝脏aGVHD难治，且目前针对肝脏aGVHD治疗需求尚未得到满足，在未来应在此方向投入更多精力。

另外，在激素耐药aGVHD（SR-aGVHD）中还有一些小样本的新药探索。例如胰高血糖素样肽-2类似物Teduglutide（常用于消化领域），Teduglutide可调节小肠内膜细胞的生长、增殖和修复，增加Paneth细胞数量，改善肠道SR-aGVHD症状。还有丝氨酸蛋白酶抑制剂α1抗胰蛋白酶（AAT1），也在SR-aGVHD中展现出良好疗效，AAT1后线治疗SR-aGVHD的ORR可达57%。姜尔烈教授表示，相关新药尤其是消化领域相关药物，可能对aGVHD尤其是肠道aGVHD的治疗和研究有一定帮助。