2022 CSH丨王迎教授：CAR-T疗法新突破，赫基仑赛注射液有望打破r/r B-ALL治疗瓶颈

一、成人r/r B-ALL治疗现状

ALL是常见的血液肿瘤之一，在中国ALL年发病率约为0.76/100000（美国ALL年发病率为1.7/100000），其中B-ALL约占75%。来自上海多家中心1989-2010年1452例原发ALL患者数据显示，新诊断成人B-ALL生存情况较儿童B-ALL差、复发率高，且复发后成人B-ALL患者药物治疗疗效欠佳。同时，中国ALL领域新药可及性差，成人B-ALL患者近30年生存仍无改善。

目前对于成人r/r ALL治疗尚无统一治疗方案。成人Ph- B-ALL患者复发后2年总生存（OS）率为11%，5年OS率为8%，复发患者完全缓解（CR）后接受移植并未明显改善OS。成人Ph+ B-ALL复发后再次接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+挽救化疗疗效同样有限。

虽然近年来免疫治疗在血液肿瘤领域中发展迅猛，但是在ALL领域中的疗效仍需进一步提高。在双特异性T细胞衔接器（BiTE）和抗体偶联药物（ADC）治疗r/r ALL的关键注册研究-TOWER研究和INO-VATE研究中，贝林妥欧单抗组和奥加伊妥珠单抗组分别与化疗组相比，CR率均高于化疗组。但贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗治疗r/r B-ALL的中位OS仅7-8个月，且贝林妥欧单抗给药持续时间过长（超过4周）、奥加伊妥珠单抗有肝静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS）风险，使BiTE和ADC药物在r/r ALL治疗中治疗效果有限。

总体而言，r/r B-ALL患者生存期短，现有药物疗效有限且国内新药可及性欠佳，亟待新的治疗方法出现。

二、CAR-T在r/r B-ALL治疗中带来新突破

相较于BiTE和ADC，CAR-T细胞治疗是通过改造机体T细胞，利用机体天然的T细胞免疫系统杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，即使在贝林妥欧单抗/奥加伊妥珠单抗治疗失败的患者中，靶向CD19 CAR-T细胞治疗仍可带来较高CR率；大部分患者接受单次CAR-T细胞输注后仍能获得持续缓解，其中部分患者后续未接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

Tisagenlecleucel在ELIANA研究中用于治疗3-21岁r/r B-ALL患者，3个月内的客观缓解率（ORR）（CR+CRi）为82.5%，微小残留病灶（MRD）阴性率达100%。2017年8月已被FDA批准用于治疗25岁及以下r/r B-ALL患者。Brexucabtagene autoleucel在ZUMA-3研究中，治疗既往至少接受过二线治疗成年r/r B-ALL患者，3个月内的ORR为64.8%，2021年10月已被FDA批准用于成人r/r B-ALL患者。然而，中国目前尚无靶向CD19 CAR-T细胞产品获批用于治疗B-ALL。根据国内外指南，对于我国r/r B-ALL患者来说参加临床试验仍是主要。

三、中国自主创新靶向CD19 CAR-T治疗药物赫基仑赛即将惠及更多患者

赫基仑赛注射液（拟定）（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是合源生物的核心产品，是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗药物，从结构到工艺等拥有多项国家发明专利。有别于共刺激域为CD28的CAR-T产品，赫基仑赛独特的CD19scFv（HI19a）具有高度特异性和亲和力，并且使用4-1BB为胞内区共刺激结构域，可降低细胞赫基仑赛细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的严重程度，同时体内可维持长期的抗肿瘤作用。

在赫基仑赛的前期研究者发起的临床研究（IIT）中，共纳入30例成人（≥18岁）B-ALL患者和30例儿童青少年（<18岁）B-ALL患者接受赫基仑赛细胞治疗。成人患者中15例骨髓复发难治患者在单次治疗后，有14例获得CR或CRi，ORR为93.3%（95%CI：68.1%，99.8%），其中CR 12例（80.0%），14例ORR患者中有13例（92.9%）MRD阴性；11例MRD阳性患者在单次治疗后，有10例MRD转阴，转阴率达90.9%。截至2022年8月4日，成人总体人群的中位OS为19.3月，其中未移植患者和移植患者中位OS分别为24.8月和12.5月，无统计学差异（P＞0.05）；缓解的14例r/r患者和10例MRD转阴患者的中位OS分别为11.5月和39.3月。

儿童青少年患者中，12例骨髓r/r患者单次治疗后，有10例患者获得CR或CRi，ORR为83.3%（95%CI：51.6%，97.9%），其中CR 9例（75%），10例ORR患者中7例（70%）达MRD阴性；5例MRD阳性患者单次治疗后，有3例MRD转阴，转阴率60%；13例单纯髓外复发患者（其中11例单纯睾白复发）单次治疗后，有12例达到缓解（92.4%），其中CR 6例，CRi 1例，PR 5例；截止至2022年8月4日，30例儿童青少年患者中位OS均未达到，其中未移植患者和移植患者中位OS均未达到，无统计学差异（P＞0.05）。

在赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的I期临床研究中，9例患者3个月内ORR为88.9%。目前针对成人r/r B-ALL的注册II期临床试验正在进行中，数据稳健。

鉴于大量临床研究结果，赫基仑赛针对成人r/r B-ALL的适应症的新药上市申请正在积极准备中，同时，在儿童及青少年（3-18周岁）r/r B-ALL患者的注册临床研究也已于2022年8月19日获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，临床试验正在进行中。相信赫基仑赛获批上市后定能填补我国靶向CD19 CAR-T治疗r/r B-ALL的空白，为更多患者带去希望。

总结

王建祥教授总结，王迎教授详细分享了r/r B-ALL治疗的研究现状、CAR-T治疗在r/r B-ALL的应用以及中国靶向CD19 CAR-T治疗药物赫基仑赛在r/r B-ALL的应用。根据王迎教授分享的赫基仑赛相关研究和临床病例，我们对赫基仑赛未来在r/r B-ALL的临床应用充满信心！