发现导致慢性疼痛的潜在机理

西安交通大学王昌河、马里兰大学魏峰、霍普金斯大学柴祖映、西南医科大学康新江共同通讯在Nature Neuroscience 在线发表题为“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的研究论文，该研究在小鼠的前扣带皮层(ACC)和腹侧被盖区(VTA)之间发现了一个互惠的神经元回路，该回路介导痛觉过敏和异常性痛觉及其情绪后果之间的相互加剧，从而导致慢性的神经性疼痛。

ACC谷氨酸能神经元(ACCGlu)通过激活局部GABA能中间神经元(VTAGABA)间接抑制多巴胺能神经元(VTADA)，这种作用在神经损伤后得到强化。VTADA神经元依次投射到ACC，并与初始ACCGlu神经元突触传递来自情绪变化的反馈信息。因此，ACCGlu - VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反馈回路介导持续疼痛和共病焦虑抑郁样行为的进展和维持。在神经性疼痛的小鼠模型中，这种反馈回路的破坏减轻了痛觉过敏和焦虑抑郁样行为，无论是急性的还是长期的。

慢性疼痛是人类普遍的健康问题之一，影响着全世界30%以上的人口。虽然多种镇痛药在治疗急性疼痛方面是有效的，但慢性疼痛是一个重要的临床问题，慢性疼痛持续存在的核心机制尚不清楚。外周神经系统(例如外周伤害感受器的敏化)和中枢神经系统(包括中枢敏化)可塑性的各种不适应变化可能导致慢性疼痛。这些可塑性变化的持续需要通过类似于再巩固的过程反复更新，这依赖于受伤组织或神经持续的感觉输入。在受伤的组织已经愈合很久之后，慢性疼痛是如何持续和加重的，这仍然是一个谜。抑郁和焦虑，这反过来加重疼痛状况的严重程度，阻碍有效的镇痛治疗。三环抗抑郁药可以通过未知的机制减轻神经性疼痛的感觉和情感症状。尽管有几个大脑区域，如ACC、内侧前额叶皮层(mPFC)、中叶背核(DRN)、伏隔核(NAc)和中央杏仁核(CeA)，都与慢性疼痛的情感性障碍共病有关，无论它们是否可能作为交叉连接疼痛处理和情感模式的中心枢纽，如果是这样，通过哪些途径，尚不清楚。虽然多种通路，包括DRN-CeA-缰核外侧，丘脑-ACC，蓝斑(LC) -ACC，终纹床核-外侧下丘脑和腹侧被盖区(VTA) -mPFC，已被报道参与慢性疼痛发展过程中的共病情绪变化，但这些条件如何加剧疼痛仍不得而知

慢性神经性疼痛中ACC-VTA-ACC正反馈回路的工作模型（图源自Nature Neuroscience ）中边缘多巴胺(DA)通路支配着涉及情感和动机功能的大脑区域。临床前疼痛模型和慢性疼痛患者均报道了VTADA神经元的低活性，而DA通路的药物靶向作用影响了慢性疼痛治疗过程中对阿片类和非阿片类镇痛药的反应性。然而，DA传递是否以及如何对疼痛感觉和情绪之间的串扰以及持续疼痛的进展至关重要仍然未知。该研究通过使用电路光遗传学和化学遗传学结合电生理记录、电化学记录、清醒小鼠的双光子Ca2+成像和自由运动小鼠的光纤光度记录，确定了ACC(伤害感觉中心)和VTA(情绪反应中心)之间的正反馈神经元回路，该回路介导感觉和情绪之间的串扰。它们的相互促进以及神经性疼痛的进展和维持。值得注意的是，在神经性疼痛的小鼠模型中，这种正反馈回路的破坏对痛觉过敏和共病的焦虑抑郁样行为具有急性和持久的有益影响。