贝拉普利联合坎地沙坦对糖尿病肾病的影响

　   作者：李小虎　　作者单位：咸宁市咸安区人民医院内科，湖北 咸宁

　　【关键词】 贝拉普利 坎地沙坦 糖尿病肾病

　　糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的主要并发症之一，是糖尿病致残致死的重要原因。肾素血管紧张素系统(RAS)，尤其是其主要活性成分血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与DN的发生发展有密切关系。大量动物实验和临床研究证实阻断RAS能延缓许多慢性肾脏疾病,包括糖尿病肾病的进展。目前主要应用的RAS阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、AngⅡ受体拮抗剂(ARB),分别在防治DN方面取得了明显功效。本实验联用ACEI和ARB(贝拉普利和坎地沙坦),观察其对DN发生、发展的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　62例2型糖尿病患者符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2 DM)诊断标准[1]。男32例,女30例，年龄51～65岁,糖尿病病程8～15年。所有患者均排除其他原发性和继发性肾功能损害,就诊检查前近期无使用肾毒性药物，无高热、心力衰竭、剧烈运动等。6个月内3次测定24h尿微量白蛋白(UAE),计算平均值,取UAE(150～300)mg/24h患者为观察对象[2]。62例患者随机分成A、B、C、D 4组,其年龄、性别、病程及治疗前血压均值及UAE均值比较,差异均无统计学意义(P>0.05),另设健康同龄人8例为正常对照组(E组)。

　　1.2 治疗方法

　　A组:糖尿病肾病组(n=8),不服用ACEI与ARB;B组:贝拉普利治疗组(n=18),单用ACEI,服贝拉普利,初剂量10mg/d;C组:坎地沙坦治疗组(n=18),单用ARB,服坎地沙坦,初剂量4mg/d;D组:联用组(n=18),ACEI与ARB联合应用,同时口服贝拉普利(初剂量10mg/d)和坎地沙坦(初剂量4mg/d);E组:正常对照组(n=8),不做任何治疗。共观察8周,根据血压每周调整剂量1次,贝拉普利大剂量20mg/d,坎地沙坦大剂量8mg/d,控制血压≤130/80mmHg(1mmHg=0.1333kPa),如果不能达到此标准,加用钙离子拮抗剂硝苯地平缓释片或β受体阻滞剂美托洛尔。在治疗期间常规给予饮食控制及胰岛素治疗,根据肾功能损害程度控制每天蛋白质摄入量。若有高脂血症则加用他汀类或贝特类降脂药物,治疗开始后每周测血压3次,以收缩压≥90mmHg,舒张压≥60mmHg为限。分别于治疗后测定UAE、血肌酐(Scr)和TGFβ1。

　　1.3 统计学处理

　　各数据用以均数±标准差表示,数据经SPSS11.0软件处理,方差齐性检验后,组间差异采用方差分析和q检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 患者血肌酐和TGFβ1的变化

　　实验结束时,A、B、C、D组Scr和TGFβ1含量显著高于E组(P<0.05);B、C组显著低于A组(P<0.05);D组显著低于A、B、C组(P<0.05)。见表1。表1 各组Scr和TGFβ1含量比较与E组比较,*P<0.05;与A组比较,△P<0.05;与D组比较,#P<0.05

　　2.2 24h尿微量白蛋白定量

　　第4、8周末A、B、C、D组患者24h尿蛋白定量明显高于E组(P<0.05),B、C组显著低于A组(P<0.05),D组患者24h尿蛋白显著低于A、B、C组(P<0.05),见表2。表2 24h尿微量白蛋白定量 与E组比较,*P<0.05;与A组比较,△P<0.05;与D组比较,#P<0.05

　　3 讨 论

　　AngⅡ与DN的发生、发展有密切的关系。ACEI与ARB分别在防治DN方面取得了明显功效[3]。但ACEI仅阻断ACE途径,而AngⅡ仍能通过非转化酶途径合成;ARB在受体水平拮抗AngⅡ的作用,同时也抑制了对肾素的反馈作用,导致与肾素水平呈浓度依赖的AngⅡ的浓度升高。本实验联用ACEI和ARB(贝拉普利和坎地沙坦),试从生成和受体两方面阻断AngⅡ的作用，在理论上既降低AngⅡ的生成又同时抑制其受体水平的作用，有优势互补、协同作用，可更有效的阻断RAS对DN的影响。

　　在外源性肌酐摄入稳定情况下,血清肌酐可反映肾小球滤过功能受损程度。本实验显示DM患者Scr显著高于正常患者,D组患者Scr水平较A组明显降低,而B、C组与A组Scr无明显差异。DN中,尿蛋白是一种代表疾病危险程度的独立指数,而且可作为一个独立的致病因素参与肾脏的病变过程，促进肾单位的进行性丧失和肾功能衰竭。AngⅡ在DN作用之一即增加肾小球对血浆蛋白的通透性,促使蛋白滤过增加,尿蛋白排泄增多。本实验中所有糖尿病患者的尿蛋白排泄都显著高于正常对照组,其中B、C和D组患者显著低于A组,再一次证实了在糖尿病肾病中ACEI与ARB的降尿蛋白作用,但D组患者尿蛋白比B、C组又明显降低,提示联用组从AngⅡ合成和受体两方面阻断RAS,更地抑制了AngⅡ促蛋白排泄的作用,这对保护肾功能有积极的意义。

　　ACEI及ARB通过降低系统高血压及肾小球内高压的保护作用已为人们熟知,它们的抗纤维化作用近年来也引起重视。肾内主要细胞都可合成AngⅡ及表达其受体,肾脏损伤时TEC、成纤维细胞、系膜细胞AngⅡ及其受体表达增加,通过自分泌及旁分泌使这些细胞增殖活化,使TGFβ1、PDGF等生长因子分泌增加而发挥促纤维化作用[4]。　其中TGFβ1是关键的促纤维化生长因子,以旁分泌和自分泌刺激TEC、成纤维细胞、系膜细胞等肾内固有细胞活化增殖,分泌大量的Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原及FN、LN等，促进ECM成分沉积;同时TGFβ1还有促进这些细胞分泌基质蛋白降解酶的抑制物如TIMP、PAI等，抑制ECM降解[5]。ACEI及ARB在肾组织阻断AngⅡ生物活性,从而抑制ETC、成纤维细胞、系膜细胞增殖活化,通过抑制TGFβ1的分泌,抑制ECM分泌和ECM沉积，ACEI及ARB的这种抗纤维化作用是独立于降压之外的肾脏保护作用[6]。本实验结果表明,D组患者与B、C组相比,血TGFβ1显著降低,提示联用组更阻断RAS,阻止了AngⅡ的促TGFβ1作用。总之,ACEI与ARB联用阻断RAS,优势互补,可以显著减少DN患者尿蛋白排出,降低血浆TGFβ1水平,延缓肾脏损伤,保护肾功能。

　　【参考文献】

　　[1]许曼音,陆广华,陈名道.糖尿病学[M].上海:上海科学技术出版社,2003：16

　　[2]王海燕,郑法雷,刘玉春,等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要,慢性肾衰诊断标准及分期[J].中华内科杂志，1993，32(2)：131

　　[3]叶茂华.血管紧张素受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂与肾脏病关系[J].国外医学•泌尿系统分册,2000,20(6):259

　　[4]张军.肾脏纤维化的研究进展[J].国外医学•生理病理科学与临床分册,2002,22(6):593

　　[5]Chen S, Hong SW,Iglesiasdelacruz MC,et al.The key role of transforming growth factorbeta system in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Ren Fail,2001,23(3-4):471

　　[6]Ball SG.Benefits of blood pressure reduction in diabetic patients[J].J Hypertens Suppcl,2003,21